182565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4'-szubsztituált-2,4-diklór-alfa-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléterek előállítására
182 565 2. táblázat 7 Patogén mikroorganizmus Gomba- és élesztőellenes hatás (minimális gátló koncentráció y/ cm3) A) B) C) D) C. albicans 1040 10 80 20 40 C. albicans 1041 20 80 20 40 C. neoformans 0,312 0,156 0,078 0,625 T. mentagrophytes 2538 0,156 0,156 0,078 0,078 T. mentagrophytes 10148 0,625 0,625 0,625 1,25 T. rubrum 2121 0,625 0,625 0,312 1,25 A. niger 20 10 40 10 P. chrysogenum 20 5 20 40 E. floccosum 10 5 5 5 3. táblázat Patogén Baktériumellenes hatás mikroorganizmus (minimális gátló koncentráció y/cm3) A) B) C) D) S. aureus SG 511 0,039 0,039 0,312 0,312 S. aureus 10 B 0,039 0,018 0,312 1,25 Str. hemolyt. 821 0,156 0,156 1,25 2,5 B. subtilis 0,156 0,078 0,625 2,5 Cl. novyi <1,25 5,0 <1,25 <160 Str. hemolyt. 203 0,312 0,078 0,625 5 A 2. és 3. táblázatban feltüntetett betűjelzések jelentése a következő : A) 2,4-diklór-4'-fenil-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter (új vegyület) B) 2,4-diklór-4,-feniltio-a- (imidazol-N-il-metil)-dibenziléter (új vegyület) C) 2,2',4,4'-tetraklór-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter (Miconazol, összehasonlító anyag) D) (imidazol-l-il)-a-(o-klór-fenil)-a,a-difenil-metán (Clotrimazol, összehasonlító anyag) Különösen figyelemreméltó következtetéseket vonhatunk le a találmány szerint előállított új vegyületek és a 2,2,,4,4'-tetraklór-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter (Miconazol) aktivitási és toxicitási adatainak egybevetéséből. A 2,2',4,4'-tetraklór-<x-(imidazol-N-ilmetil)-dibenziléterben mindkét benzolgyűrú 2-es és 4-es helyzetéhez klóratom kapcsolódik, míg a találmány szerint előállított vegyületek az egyik (a 2-es helyzetben szubsztituálatlan) benzolgyűrű 4-es helyzetében fenil- vagy feniltio-csoportot tartalmaznak. Ez a szerkezeti eltérés a toxicitás jelentős csökkenéséhez vezet (a találmány szerint előállított vegyületek a 2,2',4,4'-tetraklór-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléternél (Miconazolnál) 3—4-szer kevésbé toxikusak), ugyanakkor az új vegyületek baktériumellenes hatáserőssége lényegesen (egyes esetekben közel egy nagyságrenddel) meghaladja az összehasonlító anyag aktivitását, az új vegyületek élesztő- és gombaellenes aktivitása pedig lényegében azonos az összehasonlító anyagéval. A találmány szerint előállított új vegyületek terápiás indexe tehát gyakorlatilag az összes vizsgált baktériumon és a vizsgált élesztő- és gombafajták nagyobb részénél lényegesen (egyes esetekben közel egy nagyságrenddel vagy még többel) nagyobb az összehasonlító anyagok megfelelő értékeinél. A fennmaradó élesztő- és gombafajták esetében az új vegyületek terápiás indexe nagyobb az (imidazol-l-il)-a(>klór-fenil)-a,a-difenil-metán (Clotrimazol) terápiás indexénél, és lényegében megegyezik a 2,2',4,4'-tetraklór-a-(imidazol-N-il-metil)-dibenziléter (Miconazol) megfelelő adatával. A találmány szerint előállított új vegyületeket a humán gyógyászatban különösen előnyösen használhatjuk fel bőrbetegségek, illetve bőrfertőzések (például szőrtüszőgyulladás, illetve Trichophyta- és Candidafertőzések) helyi kezelésére, továbbá Staphylococcus és Streptococcus-gombafajok által okozott fertőzések gyógyítására. A találmány szerinti előállított új vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hígítószerek, hordozóanyagok és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké, például porokká, krémekké, balzsamokká, szuszpenziókká, diszperziókká, gélekké és oldatokká alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények előnyösen 0,5—5 súly%, célszerűen 1—3 súly% hatóanyago (ka )t tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 2,4-Diklór-4'-feniltio-a-(imidazol-N-il-metil)dibenziléter ((I) általános képletű vegyület , R= f sniltio-csoport) előállítása 1. eljárásváltozat : 0,52 g nátriumhidrid (50%-os olajos diszperzió) 5 ml hexametilfoszforsavamiddal készített szuszpenziójába 25 °C-on 2,57 g l-(2',4'-diklór-fenil)-2-(imidazol-N-il)-etanol 10 ml hexametilfoszforsavamiddal készített oldatát csepegtetjük. A hidrogénfejlődés megszűnése után az elegyet a sóképzés teljessé tétele érdekében 1 órán át 50 °C-on tartjuk. Az elegyet 25 °C-ra hűtjük, 2,58 g l-klórmetil-4-feniltio-benzolt adunk hozzá, majd ismét 50 °C-ra melegítjük, és 12 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakció befejeződése után az elegyet 200 ml vízbe öntjük, és a terméket dietiléterrel kivonjuk. A dietiléteres oldatot bepároljuk, és a maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlo-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
