182562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-amino-2-piperidino-kinazolin-származékok előállítására
182 562 —CONHC2H5, —CONH(CH2)3ÇH3, —CONHCH2-cîklopropil, —CONH-benzil, —CONHCH2CH=CH2, —CH2CONH(CH2)2CH3, —CH2CONHCH2-ciklopropil csoport valamelyike. A gyógyszerkémiában természetesen szokásos gyakorlat az, hogy a gyógyszerhatóanyag bizonyos nem kívánatos fizikai vagy kémiai tulajdonságának megváltoztatására a gyógyszert olyan kémiai származékká alakítják, mely káros tulajdonságokkal nem rendelkezik, azonban állatnak vagy embernek adagolva, eredeti gyógyszerhatóanyaggá visszaalakul. Például, ha a gyógyszer állatnak vagy embernek orálisan adagolva nem jól szívódik fel, akkor a gyógyszert olyan kémiai származékká lehet átalakítani, mely jól felszívódik, és a vérsavóban vagy a szövetekben eredeti gyógyszerhatóanyaggá visszaalakul. Más esetben, ha a gyógyszer oldatban nem stabil, akkor a gyógyszert olyan kémiai származékká lehet átalakítani, mely oldatban adagolható, de a szervezetben eredeti gyógyszerhatóanyaggá visszaalakul. A gyógyszervegyészek jól ismerik annak a lehetőségét, hogy a gyógyszer természetéből adódó hiányokat kémiai módosításokkal megszüntessék, mely módosítás csupán átmeneti, és reverzibilis, ha a módosított gyógyszert állatnak vagy embernek adagolják. Az I általános képletű vegyületeknek lehetnek „gyógyászatilag elfogadható bioprekurzorai”, mely kifejezés alatt olyan vegyületeket értünk, melyek kémiai szerkezete ugyan különbözik az I általános képletű vegyületek kémiai szerkezetétől, de ennek ellenére, embernek vagy állatnak adagolva, a paciens szervezetében I általános képletű vegyületekké alakulnak A találmány szerinti vegyületek többféle úton állíthatók elő, az alábbiak szerint : a) A vegyületek előállíthatók valamely II általános képletű kinazolin, mely képletben R jelentése az I általános képletnél megadott, Q jelentése halogénatom és valamely III általános képletű piperidin, mely képletben X jelentése az I általános képletnél megadott, reakciójával. A Q előnyösen klór- vagy brómatom. A reakciót általában valamely szerves tercier aminbázis, mint trietil-amin, vagy a III általános képletű reagens feleslegének jelenlétében, bár ez nem lényeges, folytatjuk le. A jellemző eljárásban a reagenseket együtt, például visszafolyatás közben, valamely inert szerves oldószerben, például n-butanolban, egészen mintegy 48 óráig terjedő ideig, melegítjük. A terméket szokásos eljárásokkal különítjük el és tisztítjuk. Például, a reakcióelegy lehűthető, az oldat bepárolható, és a kapott szilárd anyag például kloroform és víz elegyével kirázható. Szűrés után az anyag (vagy sója) megfelelő 6 oldószerből, például etanolból átkristályosítható vagy kromatográfiásan tisztítható. A II általános képletű intermedierek általában ismert vegyületek, vagy korábbi eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A III általános képletű intermedierek vagy ismert vegyületek, vagy szokásos módszerekkel állíthatók elő ; az (a)—(f) reakcióvázlatok az előállítás lehetséges példáit szemléltetik. Savklorid helyett savbromid, „aktivált” észter vagy vegyes anhidrid alkalmazható. A kiindulási l-benziloxikarbonil-piperidin-3- vagy -4-karbonsav-klorid a J. Org. Chem. 31, 2957 (1966) eljárásához hasonló módon állítható elő. Az (f) eljárás savkloridjai és észterei szokásos eljárásokkal, megfelelő szabad savakból állíthatók elő. A piridil-oxi-savak, melyekben n=l, vagy ismert vegyületek, vagy korábbi eljárásokkal a nalóg módszerekkel, azokat a vegyületeket, melyekben n = 2, szintén ismert eljárásokkal, például megfelelő alkoholokból állíthatók elő. Ezeket az eljárásokat a (g), illetve (h) reakcióvázlatok szemléltetik. b) Az I általános képletű vegyületek, melyek képletében X jelentése —(CH2)nCONR1R2 általános képletű csoport, melyben n jelentése 0, 1 vagy 2, vagy —0(CH2)nC0NR1R2 általános képletű csoport, melyben n jelentése 1 vagy 2, vagy —OCH(fenil )CONR1R2 általános képletű csoport, és R1 és R2 jelentése mindegyik esetben az I általános képletnél megadott, valamely R’R2 NH általános képletű amin, és valamely IV általános képletű vegyület, mely képletben n jelentése ebben a módszerben az előzőekben megadott, és R jelentése az I általános képletnél megadott, mint acilezőszer vagy a megfelelő savklorid, vagy savbromid, „aktivált” észter, vegyes anhidrid, vagy a IV általános képletű vegyület imidazolidjának reakciójával is előállíthatók. Ha a IV általános képletű vegyület szabad sav formáját használjuk, akkor a reakciót általában valamely dehidratáló szer, mint diciklohexil-karbodiimid, jelenlétében kell lefolytatni. A savkloridok és a savbromidok szokásos eljárásokkal, például a szabad sav és tionil-klorid, illetve tionilbromid reakciójával állíthatók elő. Előnyös „aktivált” észterek a szukcinimido- és a ftálimido-észterek, melyek szintén szokásos eljárásokkal, például a szabad sav és N-hidroxi-szukcinimid vagy N-hidroxi-ftálimid valamely dehidratáló szer, például diciklohexil-karbodiimid, jelenlétében lefolytatott reakciójával állíthatók elő. Megfelelő vegyes anhidridek az V általános képletű vegyületek, mely képletben R és n jelentése ebben az eljárásban az előbbiekben megadott. Ezek a vegyületek szokásos eljárásokkal, például a 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
