182544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-alkil-purinok aminoalkanollal és p-acetamido-benzoesavval alkotott komplexei előállítására
182 544 A szirupszerű maradékot vízmentes metanolban oldjuk, és jeges vizes fürdőben hűtve 20 °C alatti hőmérsékleten vízmentes hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk bele. A gázbevezetést 1/2 óráig folytatjuk, utána az elegyet lehűtjük 5 °C-ra. A csapadékot zsugorított üvegszűrőn kiszűrjük, hideg metanollal mossuk, és levegőn megszárítjuk. Kitermelés 6,0 g (92%). Olvadáspont: 173—175 °C (bomlás közben). Ultraibolya spektrum adatok (víz ; pH 5,5) : X„iCJ 260 nm. Másik módszer erithro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-hipoxantin előállítására. [erithro-9-(2-Hidroxi-3-nonil)adenin dezaminálásával.] 5,6 g (71mmól) nátrium-nitritet adunk lassan, keverés közben 4,0 g (14 mmól) erithro-9-(2-hidroxi-3 nonil)-adenin 20 ml 50%-os ecetsavval és 3,2 ml 1 n sósavval készült oldatához 25 °C-on. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük 25 °C-on. Utána ultraibolya spektrumot veszünk fel. Ha az ultraibolya elnyelési maximum 250 nm-en lesz, az oldatot 2 n nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, és vízzel mossuk. Kitermelés: 3,03 g (75%). Olvadáspont 195 °C. A termék egy részét analitikai mintának háromszor át kristályosítjuk vízből, így 202 °C olvadáspontú terméket kapunk. Az analízis eredményei a C14H22N402 összegképlet 15 alapján : számított : C% 60,40; H% 7,96; N % 20,13; talált : C% 60,40; H% 7,90; N% 20,12. 9. példa Az NPT 15426 jelű vegyület [erithro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-adenin] előállítása Az előállításra H. J. Schaeffer és S. F. Schwender fj. Med. Chem. 17, 6 (1974)] eljárását használjuk. Az NPT 15410 jelű vegyület [erithro-9-(2-hidroxi-3- nonil)-hipoxantin-3 (dimetil-amino-2-propanol-p-aee- 5 tamido-benzoát)] előállítása 27,9 mg (0,1 mmól) 9-(2-hidroxi-3-nonil)-6-hidroxipurint (NPT 15392 jelű vegyület) és 77,1 mg (0,3 mmól) dimetil-amino-2-propanol-4-(acetil-amino)-benzoátot pontosan kimérünk, és feloldjuk 105 ml 0,25%- 10 os nátrium-karbonát oldatban, így 0,1%-os NPT 15410 (az NPT 15392 jelű vegyületből és DIPPAcBA-ból 1:3 arányban képződő komplex) oldatot kapunk. Bizonyíték a komplexképzésre. 15 Az NPT 15392 jelű vegyiilettel és DIP-PAcBA-val végzett oldhatósági vizsgálatok bizonyítják, hogy az NPT 15392 jelű vegyület oldhatósága állandó pH-n növekszik a DIP-PAcBA növekvő koncentrációjával. Ez az oldatban végbemenő, komplexet eredményező 20 kölcsönhatás jele. Az 1:3 mólarányú (NPT 15392 és DIP-PAcBA) helyett más komplexek is képződnek 1:1 és 1:4 mólarányokat alkalmazva. 25 1. Komplex képződés deutériumoxidban (P20) Az erithro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-hipoxantinból (NPT 15392) deutériumoxidban (D20) 0,5 mg/ml-es oldatot 30 készítettünk, és 0, 0,1, valamint 0,2 mólnyi koncentrációban dimetil-amino-2-propanol-4-(acetil-amíno)benzoátot (DIP.PAcBA) adtunk hozzá. A pD értékét 7,4-re állítottuk be 0,01 mólos foszfát-pufiferrel. A proton NMR-spektrumot Bruckner WM-250 készülékkel 35 vettük fel Aspect 2000 számítógépet alkalmazva Fourier transzformációval. Belső standardként 3-(trimetilszilil)-l-propánszulfonsavat (DSS) használtunk. Az NPT 15392 és komplexe puringyűrűjének 2- és 8-helyzetű protonjainak kémiai eltolódását (a DSS- 40 hez viszonyítva) az alábbiakban adjuk meg. 16 10. példa Oldat S (ppm) 2—H A-eltolódás 2—H S (ppm) 8—H A-eltolódás 8—H NPT 15392 8,2321 8,1760 NPT 15392 + 0,1 mól DIP.PAcBA 8,2152 0,0170 8,1336 0,0424 NPT 15392 + 0,2 mól DIP.PAcBA 8,1893 0,0428 8,0952 0,0941 A 2-és 8-helyzetű hidrogénatom kémiai eltolódásának következetes csökkenése állapítható meg a DIP.PAcBA növekvő mennyiségével. Ezzel ellentétben az alifás oldalláncban nem tapasztalható protoneltolódás. 2. Komplex képződés dimetilszulfoxid és deutériumoxid elegyében (DMSO és D20) Az NPT 15392 vegyület oldhatóságának növelése és 60 a vizsgálati nehézségek elhárítása érdekében az NPT 9
