182544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-alkil-purinok aminoalkanollal és p-acetamido-benzoesavval alkotott komplexei előállítására
11 12 Az egyik H. J. Schaeffer és C. F. Schwender [J. Med. Cheni., 17, 6 (1974)] erithro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-6- klór-purin-szintézisének továbbfejlesztésén alapul. Az utolsó lépés, a 6-klór-purin-származék nonil-hipoxantinná való hidrolízise A. Giner-Sorolla, C. Orv te, A. Bendich és G. B. Browa [J. Org. Chem. 34, 2157 (1969)] által a halogén-purinok hidrolízisére leírt módszer adaptációja. A másik módszer, azaz erithro-9-(2-hidroxi-3-nonil)adenin („EHNA”) „nonil-hipoxantinná” való nitrozálása az előbbi eljárást annyiban tartalmazza, hogy a klór-származékot ammonolízissel amino-purinná („EHNA”) alakítjuk, majd ennek nitrozálásával nyerjük a nonil-hipoxantint. a) erithro-9-(2-Hidroxi-3-nonil)-hipoxantin szintézis vázlata. 1. lépés: A VIII általános képletű vegyületek körébe tartozó 2-amino-oktánsavat — ahol R1 jelentése n-hexilcsoport — fvetsavanhidriddel acilezve 70%,-os hozammal a IX általános képletű vegyületek körébe tartozó acetamido-nonán-2-onná alakítunk. 2. lépés: A fenti vegyületet sósavval 67%-os hozammal 3-amino-nonan-2-on-hidrokloriddá alakítjuk. 3. lépés: A 3-amino-nonan-2-on-hidrokloridot kálium-borohidriddel 75%-os hozammal a IV általános képletű vegyületek körébe tartozó erithro-3-amin>2- nonanollá — ahol R! jelentése n-hexilcsoport, R2 jelentése metilcsoport — redukáljuk. 4. lépés: Az erithro-3-amino-2-nonanolt a 111 képletű 5-amino-4,6-diklór-pirimidinnel az V általános képletű vegyületek körébe tartozó 5-amino-4-klór-6- (2-hidroxi-3-nonil-amino)-pirimidinné — ahol R1 jelentése n-hexilcsoport, R2 jelentése metilcsoport — kondenzáljuk 54%-os hozammal. 5. lépés: Az erithro-5-amino-4-klór-6-(2-hidroxi-3- nonil-amino)-pirimidint ortohangyasav-triet ilészterré gyűrűzárással 100%-os hozammal a VI általános képletű vegyületek körébe tartozó erithro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-6-klór-purinná kondenzáljuk — ahol R1 jelentése n-hexilcsoport, R2 jelentése metilcsoport. 6. lépés: A fenti 6-klór-purin-származékot 100ri,,-os hozammal az I általános képletű vegyületek körébe tartozó erithro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-hipoxantinná hidrolizáljuk — ahol X jelentése hidroxilcsoport, R1 jelentése n-hexilcsoport, R2 jelentése metilcsoport. és z = 0. b) erithro-9-(2-Hidroxi-3-nonil)-hipoxantin másik szintézismódszerének vázlata. I. lépés: A VI általános képletű vegyületek körébe tartozó erithro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-6-klór-purint - ahol R1 jelentése n-hexilcsoport, R2 jelentése metilcsoport — ammonolízissel 92%-os hozammal az I általános képletű vegyületek körébe tartozó erithro-9-(2-hidroxi-182 3-nonil)-adeninné alakítunk — ahol X jelentése aminocsoport, R1 jelentése n-hexilcsoport, R2 jelentése metilcsoport, és z =0. 2. lépés: A fenti erithro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-adenint nitrozálással 75%,-os hozammal az I általános képletű vegyületek körébe tartozó erithro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-hipoxantinná alakítjuk —ahol X jelentése hidroxilcsoport, Rl jelentése n-hexilcsoport, R2 jelentése metilcsoport, és z — 0. Az eljárások részletes leírása a következő : 3-Acetamido-noijan-2-on előállítása. 200 g (1,26 mól) 2-amino-l-oktánsav, 960 ml ecetsavanhidrid és 640 ml piridin elegyét forró vízfürdőn 4 órán át melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 6—8-szor kirázzuk 400 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat és 400 ml éter elegyével. Az egyesített éteres exUaktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárlás után 154 g (70° 0) nyers 3-acetamido-nonan-2-ont kapunk. 3-Amino-nonan-2-on-hidroklorid előállítása. Az előbbi műveletben kapott 154 g nyersterméket feloldjuk 1540 ml tömény vizes sósavoldatban, és 2 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot 200 ml meleg etanolból átkristályosítjuk, lehűtjük 25°-ra az oldatot, és 600 ml dietil-étert adunk hozzá. Fehér, kristályos csapadék válik ki. A szuszpenziót éjszakán át 5 °C-on állni hagyjuk, majd a csapadékot kiszűrjük, és 100 ml éterrel mossuk. így 125 g (67%) kristályos terméket kapunk, amely 112 °C-on bomlás közben olvad. Ha a kristályos anyag nem teljesen fehér vagy alacsonyabb az olvadáspontja, úgy tetrahidrofuránból aktívszénnel végzett derítéssel átkristályosítandó. Az átkristályosításnál 100 g nyers hidrokloridhoz 150 ml tetrahidrofuránt használunk. Erithro-3-Amino-2monanol előállítása. 43,8 g (0,226 mől) ,3-amino-nonan-2-on-hidrokloridot feloldunk 150 ml vízmentes metanolban, és sósjeges fürdőben —10 °C-ra hűtjük (1). Kis adagokban 24,4 g (0,45 mól) kálium-borohidridet adunk hozzá 2— 3 óra alatt (2). A reakcióelegy hőmérsékletét 3 órán át —10 °C és —15 °C között tartjuk (3,4), majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre (kb. 22 °C) felmelegedni, és éjszakán át (20 óra) szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet utána vákuumban szárazra pároljuk, és a kapott szirupot 150 ml víz és 150 ml kloroform elegyével rázzuk. A vizes fázist elválasztás után még 3- 100 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így* enyhén sárgás, olajos terméket kapunk. Ezt a folyadékot 0,15 Hgmm nyomáson desztillálva 95—100 °C-on 26,4 g (75°0) tiszta erithro-3-amino-2-nonanolt kapunk, amely7 81—86 °C- on olvad. 4 64 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
