182544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-alkil-purinok aminoalkanollal és p-acetamido-benzoesavval alkotott komplexei előállítására
182 544 nizmusok visszaállítására, tűrőképesség előidézésére vagy normális immunválasz más módon való elősegítésére. Az immunrendszer védő feladatainak mindegyike módosítható egyedül immunpotenciátorokkal végzett nem specifikus gyógymóddal vagy ellenállóképességet előidéző vagy a támadó patogént elölő egyéb szerek alkalmazásával kombinálva. Továbbá előidézhető specifikus ellenállóképesség immunpotenciátorok alkalmazásával bizonyos antigénformákkal kapcsolva, például vírust, tumorsejtet stb. alkalmazó vakcinában. Ez az alkalmazás vagy specifikus immunitást vagy tűrőképességet idézhet elő. Az utóbbira példaként említhető antigén alkalmazása allergiánál vagy autoimmun betegségeknél. Immunpotenciátorok használata lehet gyógyító vagy megelőző célzatú ; az utóbbi különösen olyan kezeléseknél, ahol fertőzés, autoimmunitás és rák gyakoribbak. A beadás ideje és módja változó, és kritikus lehet annak meghatározásában, hogy pozitív vagy negatív választ eredményez. Valamely immunválasz előidézésére képes szer gátlólag is hathat az időzítéstől és az adagolástól függően ; így bizonyos körülmények között egy immunpotenciátor immunszuppresszorként is használható allergia, autoimmunitás és átültetés esetén. Az előbbi 4. táblázatban számos találmány szerinti vegyület immunválasz előidézőjeként való alkalmazásának eredményeit összesítettük. Három különböző vizsgálati rendszert használtunk. Az első a vizsgált vegyület azon képességének mérése, hogy fokozza-e egér limfociták növényi mitogén (concanavalin A) hatására fellépő szaporodási képességét. A második a vizsgált vegyületek azon képességének mérése, hogy fokozza-e a humán limfociták egy másik növényi mitogén (fitohemagglutinin) hatására fellépő szaporodási képességét. A harmadik rendszer a vizsgált vegyületeknek makrofágoknak egy természetes limfokin (MMF, makrofág mitogén faktor) hatására fellépő szaporodását fokozó képességét méri. Ez utóbbit, a makrofágok szaporodását és aktiválását, a fehérvérsejtek ezen fajtái által elölt baktériumok, vírusok és tumorsejtek segítségével tettük láthatóvá. Az immunválasz jelentékeny fokozását az NPT 15392, 15410 és 15418 jelzésű vegyületeknél észleltük. Végül néhány ilyen vegyület — NPT 15392 és 15410 — abnormális limfociták növekedését gátló hatását határoztuk meg. Megjegyzendő, hogy mindkét anyag képes egér leukémiás limfociták (L—1210 sejtvonal) szaporodásának gátlására sejttenyészetben. Az L—1210 sejtek 50%-os gátlását az NPT 15392 28 fxg/ rnl-nél, az NPT 15410 54 p.g/ml-nél okozta. Ez a tulajdonság, hogy egy vegyület leukémiás limfocitákat olyan koncentrációban gátol, amelynél normális limfocitákat serkent, egyedüli tulajdonság, amely eddig semmilyen más vegyületcsoportnál nem fordul elő. A találmány szerinti vegyületek anyagok egy olyan csoportjának tagjai, amelyek specifikusan gátolják a RNS és DNS vírus replikációját, modulálják (poteneiálják) az immunválaszt, és gátolják a leukémiás limfociták növekedését. In vitro kísérletek alapján, ame33 lyek 0,01—150 pg/ml koncentrációtartományon belül szemléltetik az aktivitást, emlősökben 0,05—500 mg/ kg dózistartomány a hatásos. Egereken végzett kísérleteknél bizonyos szánni vegyületnél 1,500 mg/kg szintnél toxicitás még nem volt. A találmány szerinti immunpotenciátorok például az 5. táblázatban felsorolt vírusokkal szembeni ellenállóképesség előidézésére használhatók. 34 5. táblázat Vírus Osztály Betegség Arenavirus RNS Rift Valley láz Influenza RNS influenza Rhinovirus RNS közönséges nátha Poliovirus RNS gyermekbénulás Kanyaró RNS kanyaró Newcastle betegség vírus RNS Newcastle betegség Rotavirus RNS csecsemő bélfertőzés Hepatitis A RNS hepatitis fertőzés Rabies vírus RNS veszettség Arbovirus RNS agyvelőgyulladás Vaccinia vírus DNS himlő Herpes simplex vírus DNS ajaksömör, agyvelőgyulladás, nemibetegség Herpes zoster DNS övsömör Varicella zoster DNS csirkehimlő Adenovirus DNS légzőszervi betegségek Hepatitis B DNS krónikus hepatitis, súlyos hepatitis Száj- és körömfájás vírus Machupo vírus DNS száj- és körömfájás betegség hemorrhagiás láz Biológiai aktivitások fokozása DIP-PAcBA-val Az 1. táblázatban leírt vegyületek közül újak a táblázatban felsorolt NPT 15428, 15437, 15447, 15432, 15434, 15444, 15418 és 15410 jelzésű DIP-PAcBA sók. Az NPT 15392, NPT 15417 és NPT 15426 jelű vegyületek önmagukban is jelentékeny influenzaellenes hatással rendelkeznek. Egy esetben (NPT 15392) a DIP-PAcBA só hozzáadása NPT 15392-höz NPT 15410 előállítása céljából nem fokozta az influenzaellenes aktivitást. Az NPT 15417 esetében viszont az NPT 15418 képzése céljából hozzáadott DIP-PAcBA só fokozta az influenzaellenes hatást. A DIP-PAcBA sók különböző biológiai aktivitásokat fokozó viszonylagos képességeit alább soroljuk fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18
