182544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-alkil-purinok aminoalkanollal és p-acetamido-benzoesavval alkotott komplexei előállítására
182 544 A találmány tárgya eljárás hidroxi-alkil-purinok aminoalkohollal és p-acetamido-benzoesavval alkotott I általános képletű új komplexei előállítására — ahol X jelentése hidroxil-, amino- vagy merkapto-csoport ; R! jelentése hidrogénatom vagy 1—8 szénatomos alkilcsoport ; R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport ; Y egy II általános képletű aminoalkanolnak — ahol R3 és R4 1—4 szénatomos alkilcsoportokat jelentenek, és n jelentése 2-től 4-ig terjedő egész szám — p-acetamido-benzoesavval képzett sóját jelenti ; z jelentése 1-től 4-ig terjedő szám, amelyek immunmodulátorokként és vírusellenes szerekként használhatók, és bizonyos esetekben tumorgátló hatásúak. A találmány tárgyához tartozik az I általános képletű vegyiileteket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. Enziminhibitor-hatású purin-származékokat ismertet a J. Med. Chem. 17, 6 (1974) és a J. Med. Chem. 10, 686 (1967) közlemény. Ha Rz jelentése hidrogénatom, Y jelenléte növeli az immunregulátor hatást és a vírusellenes hatást. Ha X jelentése aminocsoport, akkor a vegyidet immuninhibitor hatással rendelkezik, de immunstimulátor (immunpotenciátor) hatással nem. Az immunregulátor hatás nő az R1 szubsztituens láncának hosszabbodásával arányosan, legalábbis metil-csoporttól hexil-csoportig. R1 jelentése előnyösen n-alkilcsoport, például metil-, etil-, n-propil-, n-butil,n-pentil-, n-hexil-, n-heptil- vagy n-oktil-csoport. R2 jelentése előnyösen metilcsoport. Tipikus példák a II általános képletű aminokra a következők : dimetil-amino-etanol, dimetil-amino-izopropanol, dietil-amino-etanol, dietil-amino-izobutanol, dietil-amino-izopropanol, metil-etil-amino-etanol, diizobutil-amino-n-butanol, dimetil-amino-propanol, dimetil-amino-n-butanol, diizobutil-amino-etanol, dimetil-amino-butanol, dibutil-amino-n-butanol, dibutilamino-etanol, dipropil-amino-etanol és diizopropilamino-etanol. A különösen előnyös amin dimetilamino-izopropanol ; z értéke előnyösen 3. A vegyületek leírásában az alábbiakban a DIP. PAcBA rövidítés jelentése dimetil-amino-2-propanolp-acetamido-benzoát. Ha ezt a rövidítést követően nincs zárójelben szám, úgy z jelentése 3. Ha a DIP. PAcBA rövidítést zárójelben levő szám követi, úgy ez a szám azt jelzi, hogy 1 mól 9-(hidroxi-alkil)-purinra hány mól Y jut. Az I általános képletű komplexeket úgy állítjuk elő, hogy IA általános képletű hidroxi-alkil-purint — R1, R2 és X a fent megadott — p-acetamido-benzoesavnak II általános képletű amino-alkanollal — R3 és R4 és n a fent megadott — alkotott sójával reagáltatunk. A kiindulási anyagként használt IA általános képletű hidroxi-alkil-purinokat úgy állíthatjuk elő, hogy VI általános képletű vegyületeket amidálunk olyan IA általános képletű vegyületekké, amelyek képletében X jelentése aminocsoport vagy tiokarbamiddal & reagáltatva olyan IA általános képletű vegyületekké alakítunk, amelyek képletében X jelentése merkaptocsoport vagy lúgos közegben olyan IA általános képletű vegyületekké alakítunk, amelyek képletében X jelentése hidroxilcsoport. Az utóbbi IA általános képletűvegyiiletek úgy is előállíthatok, hogy olyan IA általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése amino-csoport, nitrozálással olyan TA általános képletű vegyületekké alakítunk, amelyek képletében X jelentése hidroxil-csoport. A VT általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy III képletű 5-amino-4,6-diklór-pirimidint valamely IV általános képletű aminoszármazékkal V általonos képletű 5-amino-4-(hidroxi-alkil-an\ino)-6-klór-pirimidin-származékká kondenzálunk, amelyet ortohangyasav-trietilészterrel VI általános képletű vegyületté kondenzálunk. A IV általános képletű aminszármazékok úgy állíthatók elő, hogy a VIII általános képletű aminosavakat ecetsavanhidriddel acetamído-származékká, majd savas hidrolízissel IX általános képletű vegyületekké alakítjuk. Ezekből redukcióval jutunk a IV általános képletű aminszármazékokhoz. Az eljárások műveleti részleteit a példákban ismertetjük. Immunmodulátornak olyan vegyületet nevezünk, amely az immunválaszt szabályozza. Ez immunstimuláció (fokozás) és immuninhibíció is lehet. Az immunstimuláció például az immunitás kialakulásában hasznos. Az immuninhibíció is számos területen nyer alkalmazást. Például hasznos szervátültetéseknél, például vese- vagy szívátültetésnél, ahol gátolja a kilökődést. A vegyületek immunfokozó tulajdonságait bemutató táblázatokban a plusz ( + ) vagy a mínusz (—) jel immunstimuláló, illetve immuninhibíciós tulajdonságokat jeleznek. A 0 azt jelenti, hogy a vegyidet nem rendelkezik sem immunfokozó, sem immuninhibítor hatással. Mitogén olyan anyag, amely sejtburjánzást idéz elő, ami immunizálásnál előfordul. Az 1. táblázat az I, illetve IA általános képletű vegyületeket mutatja be. Az I. táblázatban 1-től 10-ig jelzett példák szerinti szintéziseket az alábbiakban részletesen leírjuk. A találmány szerinti vegyületek emlősök, ember, sertés, kutya, macska, szarvasmarha, ló, juh, kecske, egér, nyúl, patkány, tengerimalac, hörcsög, majom stb. (és emlősök sejtjeinek) kezelésére használhatók megfelelő gyógyszerkészítmények alakjában. Amennyiben a példáknál másképp külön nem jelezzük, a rész súlyrészt és a százalék súlyszázalékot jelent. A hőmérsékletet °C-ban adjuk meg, ha külön nem jelezzük másképp. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
