182519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás enaminok vagy optikai tisztaságú alkélifém-sóinak előállítására
182519 4 Találmányunk tárgya új és javított eljárás enaminok nagy optikai tisztaságú alkálifém-sóinak előállítására. Ismeretes, hogy a 6-amino-penicillánsav és 7-amino-cefalosporánsav acilezett származékai szélesspektrumú antibiotikumként a gyógyászatban kiteijedet alkalmazást nyernek. E vegyületek előnyös képviselője a D[(-)-a- amino-(p-hidroxi-fenil)-acetamido)]-penicillánsav (a továbbiakban: Amoxicillin). A Britich Pharmacopiea 1973 évi kiadványának 3-4. oldalon ismerteti az Amoxicillinnel szemben támasztott követelményeket; egyik fontos kritérium a termék optikai forgatóképessége, melyet a gyógyszerkönyv (a)?0 = (+290°)-(+310o) (C = 0,2 súly/térfogat százalék, víz) értékben állapít meg. Az Amoxicillin a 978 178 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás szerint 6-amino-penicillánsav vagy sója és p-hidroxi-fenil-glicin funkciós származéka reakciójával állítható elő. Az 1 339 605 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás szerint a 6-amino-penicillánsavat szililezett származéka alakjában alkalmazzák, majd a reakció után a szilil-csoportot eltávolítják. A 3 674 776 sz. USA szabadalmi leírás értelmében szintén védett amino-csoportot tartalmazó p-hidroxi-fenil-glicin-származékot reagáltatnak 6-amino-penicillánsawal vagy sójával. A fenti szabadalmi leírásokban az amino-csoporton képzett funkcionális származékok közül előnyösnek említik az acetecetsav-alkilészterekkel történő kondenzációval képzett |3-keto-észterek vegyes anhidridjeit. E vegyületek előállítása oly módon történik, hogy p-hidroxi-fenil-glicint alkálifém-hidroxiddal reagáltatnak, a képződő alkálifém-sót elkülönítik, acetecetsav-alkilészterrel reagáltatják, majd az enamint vegyes anhidriddé alakítják, célszerűen klórhangyasavészterekkel. Az eljárás hátránya, hogy az ily módon előállított vegyes anhidridből készített Amoxicillin tisztasága elmarad a gyógyszerkönyvi követelményektől. A 3 674 776 számú USA szabadalmi leírás szerint a példákban előállított Amoxicillin optikai forgatóképessége mindössze (oí)d° = = +246,5° (c = 0,1% vízben). Az 1.339,605 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás 1. példájában az Amoxicillin tisztaságára 80%-ot adnak meg. Találmányunk tárgya eljárás (IV) általános képletű enaminok (mely képletben R] jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport) nagy optikai tisztaságú alkálifém-sóinak előállítására p-hidroxi-fenil-glicin és acetecetsav-alkilészter reakciója útján, oly módon, hogy p-hidroxi-fenil-glicin és valamely (III) általános képletű vegyidet (mely képletben R, jelentése a fent megadott) elegyéhez alkálifém-hidroxidot adunk és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a (IV) általános képletű enamin nagy optikai tisztaságú alkálifém-sóját izoláljuk. A (IV) általános képletű enaminok alkálifém-sói nátrium- vagy kálium-sók lehetnek. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy amennyiben a p-hidroxi-fenil-glicin alkálifém-sót in situ reagáltatjuk az acetecetsav-alkilészterrel, a p-hidroxi-fenilgicin racemizálódását nagymértékben háttérbe szorítjuk és nagy optikai tisztaságú enamint kapunk. Azt találtuk továbbá, hogy az ilyen módon 3 készített enaminból önmagában ismert módon készített Amoxicillin vagy más acilezett 6-amino-penicillánsav vagy 7-amino-cefalosporánsav-származékok optikai tisztasága is kiváló, mely felülmúlja az ismert eljárásokkal készült félszintetikus antibiotikumok optikai tisztaságát. Az alkálifém-só előállításánál kialakított lúgos közegben ugyanis a D(-)-p-hídroxi-fenil-glicin gyorsabban racemizálódik, mint a kész enamin. Eljárásunk szerint a p-hidroxi-fenil-glicint az acetecetsav-alkilésztert és az alkálifém-hidroxidot mólekvivalens arányban alkalmazzuk. Acetecetsav-alkilészterként előnyösen acetecetsav-metilésztert vagy acetecetsav-etilésztert, míg alkálifém-hidroxidként előnyösen nátrium-hidroxidot vagy kálíum-hidroxidot alkalmazhatunk. A reakciót vízzel elegyedő szerves oldószeres közegben végezhetjük el. E célra alifás alkoholokat (pl. metanolt, etanolt vagy acetont) alkalmazhatunk. Az eljárás során a p-hidroxi-fenil-glicin és az acetecetsav-alkilészter alkohollal képezett oldatához hozzáadjuk az alkálifém-hidroxidot. A lúgot szilárd alakban vagy alkoholos oldatként adagolhatjuk. A reakciót melegítés közben, célszerűen a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralva végezhetjük el. A reakció néhány óra alatt lejátszódik. A reakcióterméket többféleképpen izolálhatjuk. Eljárhatunk oly módon, hogy az alkoholos reakcióközeget az enamin sót nem oldó szerves oldószerrel (például toluol) lecseréljük, majd a toluolos oldatot lehűtjük és a kiváló enamin sót elkülönítjük. Más módszer szerint az alkoholos reakcióelegy lehűtésével kiválik az enamin - az utóbbi izolálási eljárást különösen a (IV) általános képletű vegyületek káliumsói előállítása esetén alkalmazhatjuk kedvezően. A találmányunk tárgyát képező eljárással kapott enamin nagy optikai tisztaságú. Eljárásunk során ugyanis a képződő p-hidroxi-fenil-glicin alkálifém-sót in situ reagáltatjuk az acetecetsav-alkilészterrel, így a p-hidroxi-fenil-glicin lúgos közeg által bekövetkező racemizálódására nincs vagy sokkal kevésbé van mód. Ez az előny különösen üzemi gyártás esetén jelentős; ipari körülmények között ugyanis a méretnövelés és a nem-tökéletes keverés következtében erős helyi lúgfelhalmozódás léphet fel, mely a racemizálódást nagymértékben meggyorsíthatja. Az alábbi kísérletekkel igazoljuk, hogy amennyiben az ismert módszerekkel járunk el — azaz D- 2-(4-hidroxi-fenil)-glicint alkálifém-hidroxiddal történő reagáltatással alkálifém-sóvá alakítunk és izoláljuk - a lúgos közegben az anyagok optikai tisztasága romlik. A kísérletet a következőképpen végezzük el: 0,01 mól) D-2-(4-hidroxi-fenil)-glicin 30 ml etanollal képezett elegyét 0,01 mól nátrium-hidroxiddal illetve 0,01 mól kálium-hidroxiddal keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiindulási anyag és az aliquot minta forgatóképességét 4 és 16 óra elteltével mérjük. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
