182517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új plrosztaglandin-szteroid származékok előállítására
3 182517 4 A találmány tárgya eljárás új prosztaglandin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó szerek, gyógyszerkészítmények előállítására, mely hatóanyag kiemelkedő fiziológiai hatékonyságot úgy biztosít, hogy a nem kívánt mellékhatások jelentős mértékben csökkenthetők. A prosztaglandin kifejezés rövidítésére a továbbiakban a PG szimbólumot használjuk, akár önállóan, akár kiegészítve (pl. PGF). Ismeretes, hogy a prosztaglandinok az emberi testben jelen vannak és hogy ezek a vegyületek igen jelentős fiziológiai hatást fejtenek ki, pl. vérnyomáscsökkentő, gyomornedv elválasztást gátló, hörgtágító, trombocita agglutinációt gátló vagy serkentő hatást. Az emlős szervezetekben izolált, rövidítve PGE, illetve PGF elnevezésű vegyületek jól ismertek sajátos fiziológiai hatásaikról, ilyen pl. a méh összehúzódását és a sárgatest sorvadását előidéző hatás; felhasználhatók szülés megindítására, abortusz előidézésére a terhesség kezdeti vagy középső szakaszában, korai lepény elválás előidézésére szülés után és szabályozó szerként menstruációs rendellenességek fellépésekor. [Brit. Med. J., 4, 618 (1968); Brit, Med. J., 4, 621 (1968); Amr. N. Y. Acad. Sei., 180, 456 (1970)]. Alkalmazásukkal megkísérelhető nőstény emlősök szexuális ciklusának és az abortusznak a befolyásolása, illetve a fogamzásgátlás. A hatékony prosztaglandinok gyógyszerkénti alkalmazása azonban mellékhatásként hányingert, hányást, hasmenést, a vérnyomás, a pulzusszám és a légzés hirtelen változásait okozhatja. így a prosztaglandinok terápiás alkalmazása — bár azok igen hatékony gyógyszereknek tekinthetők — ez idő szerint csak speciális esetekre korlátozódik. A feltalálók ezért célul tűzték ki olyan új prosztaglandin származékok kifejlesztését, melyeknél a mellékhatások rendkívüli mértékben csökkenthetők. A találmány tárgya eljárás olyan új prosztaglandin származékok előállítására, melyek a mellékhatások jelentős csökkentésénél fogva szélesebb körben alkalmazhatók. Ezek az új prosztaglandin származékok prosztaglandin-szteroid hormon konjugátumok, melyeknél a szteránváz 3-helyzetében hidroxil-, 1—4 szénatomos alkanoil-oxi-, benzoil-oxi- vagy oxocsoport van. A prosztaglandin-szteroid-hormon konjugátum előállítása során valamely prosztánsav származék fémsóját 17- vagy 21-helyzetben halogénezett olyan szteroid-hormonnal reagáltatjuk, melynek 3-helyzetében hidroxil-, 1—4 szénatomos alkanoil-oxi-, benzoil-oxi- vagy oxocsoport van, közvetlen reakció útján vagy kötőágens alkalmazásával, mely az alábbi képletű vegyületek valamelyike; X(CH2)nCOOH (IV) X(CH2)nCOX (V) HOOC(CH2)nCOOH (VI) XOC(CH2)nCOX (VII). A fenti általános (IV), (V), (VI) és (VII) képletekben n jelentése 1 vagy 2 értékű egész szám és X jelentése halogénatom. A kiindulási anyagtól és a kívánt végterméktől függően kívánt esetben a reakcióterméket acetilezzük. A találmány szerinti új prosztaglandin származékok (I), illetve (F) általános képletű vegyületek; e képletekben Z jelentése/C=0 képletű vagy H .1------OR általános képletű csoport; R jelentése hidrogénatom vagy acetücsoport; St jelentése (III) képletű vagy (II) általános képletű csoport, mely utóbbi képletben R’ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport; n jelentése 1 vagy 2 értékű egész szám és m jelentése 0, 1 vagy 2 értékű egész szám. A továbbiakban nincs mindig szükség arra, hogy kiemeljük az (I), illetve (F) általános képletek között — a prosztánváz 5-helyzeténél mutatkozó — különbséget; a továbbiakban a származékok együttes megnevezésénél az (I) általános képletet említjük; a mondottak — ha kifejezetten nem állítunk mást — az (F) általános képletű vegyületek előállítására is érvényesek, az utóbbiak előállításánál alkalmazható kiindulási anyagokat megadjuk. A találmány szerint előállítható jellemző (I) általános képletű vegyületeket az áttekinthetőség kedvéért a következőképpen határozzuk meg: a konjugátum prosztánvázat tartalmazó részét — egymástól eltérő kiegészítő jelekkel megkülönböztetett - A egységeknek, a szteránvázat tartalmazó részét hasonló módon B egységeknek nevezve, a találmány szerinti vegyületek különböző szerkezetű változatait úgy soroljuk fel, hogy külön megadjuk a különböző A, illetve B egységek képleteit, mint az (I) általános képlet részképleteit, majd megadjuk, hogy a találmány szerinti egyes vegyületek mely A egységnek mely B egységgel való kötésével valósulnak meg. Ugyancsak a jobb áttekinthetőség kedvéért a felsorolást két csoportra osztva adjuk, mikor is az I. csoportba azokat a találmány szerinti vegyületeket soroltuk, melyeknél a mindenkori A egység közvetlenül kötődik a mindenkori B egységgel, míg a II. csoportba azokat a vegyületeket, melyeknél a kötés nem közvetlenül valósul meg. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületet alkothatja A,, A’,, A2, A’2, A3, vagy A’3 egységek közvetlen vagy közvetett kötése B1; B\, B”i, B”’i vagy B2 egységgel. Az alkotókból létrehozott változatokat az 1. táblázat mutatja (a képletekben n jelentése 1 vagy 2 értékű egész szám). Különösen jelentősek a II. csoportba sorolt vegyületek. Az (I) általános képletű prosztaglandin származékok jellemző változatai közé tartozik az ösztra-1,3,5(10)-trién-3-ol-17-oxikarbonil-metil-9a, 1 la, 15a-trihidroxi-5(cisz)-13(transz)-prosztadiénoát (PGF2 aE) vagy (PGFE), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
