182499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
41 182 499 42 l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 9,1 g (0,044 mól) N-benzil-O-tercier butil-etanolamin és 90 ml diklóretán oldatával elegyítünk. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 600 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk (futtatószer etilacetát), majd metilénklorid és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. A kapott 1-benzil-l-(2-tercier-butoxi-etil)-3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin- 7-ilj-karbamid 82—86 °C-on olvad. b) 200 mg (0,4 millimól) l-benzil-l-(2-tercier-butoxietil)-3-[5-(o- fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2- oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamidot 3 ml 33%-os jégeeetes hidrogénbromid-oldatban 10 percen át melegítünk, majd 3 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük és metilén-kloriddal többször extraháljuk; az extraktumot egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot nyomás alatt lévő oszlopon (0,2—0,4 atm. nitrogén) 15 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,04—0,06 mm) kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Etilacetát-éter elegyből történő kristályosítás után 196—198 °C-on olvadó 2-{3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2- oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamido}-etilacetátot kapunk. c) 20 mg (0,048 millimól) 2-{3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3- -dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamido}-etilacetátot 2 ml vízmentes metanolban oldunk és 13 mg nátrhim-metiláttal 1 órán át 30—40 °C-on keverjük. A reakcióelegyet néhány csepp jégecettel pufferoljuk, metilénkloriddal hígítjuk, 10%-os nátriumhidrogénkarbonáttal elegyítjük és metilénkloriddal többször extraháljuk, majd a szerves oldatokat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot aceton-éter elegyből kristályosítjuk. A kapott l-[5- -(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4- -benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamid IR spektrum alapján a más módszerekkel (7. példa) előállított termékkel azonosnak bizonyult. 47. példa 1,5 g (0,003 mól) l-benzil-l-(2-tercier-butoxi-etil)-3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamidot 15 ml 48%os vizes hidrogénbromid-oldatban oldunk, majd 10 percen át gőzfürdőn melegítjük, nátriumhidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk, kevés metanolt adunk hozzá és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot nyomás alatt lévő oszlopon (0,2—0,4 atm. nitrogén) 300 g kovasavgélen (szemcsenagyság 0,04—0,06 mm) kromatografáljuk és acetonnal eluáljuk. Aceton-éter elegyből történő kristályosítás után l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2- -oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil]-karbamidot kapunk, amely IR spektrum alapján a más módszerekkel (lásd 7. példa) előállított termékkel azonosnak bizonyult. 48. példa a) 40 g (0,116 mól) racém 5-(-o-klór-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2- -onból a 31. példa d) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon racém 7-amino-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont állítunk elő, amely etilacetát-petroléter elegyből történő kristályosítás után 180—190 °C-on olvad. b) 4,7 g (0,015 mól) racém 7-amino-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2- -onból a 31. példa e) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon racém 7-amino-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont állítunk elő, amely etilacetát-éter elegyből történő kristályosítás után 254—256 °C-on bomlás közben olvad. c) 3 g (0,0076 mól) racém 7-amino-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból a 31. példa f) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon racém-l-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-l,3-dimetil-2-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamidot állítunk elő, amely aceton-éter elegyből történő kristályosítás után 204.—206 °C-on bomlás közben olvad. 49. példa a) 15 g (0,045 mól) racém 7-amino-5-(o-klór-fenil)- 1,3-dihidro-l ,3-dimetil-2H- l,4-benzodiazepin-2- onból a 29. példa a) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon racém 7-amino-6-klór-5- -(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont állítottunk elő, amely etilacetátos kristályosítás után 240—242 °C-on bomlás közben olvad. b) 7 g (0,02 mól) racém 7-amino-6-klór-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból a 29. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon racém l-[6-klór-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-l,3-dimetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamidot állítunk elő, amely acetonos kristályosítás után 233—236 °C- on bomlás közben olvad. 50. példa a) 15 g (0,05 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro- l,3-dimetil-2H-1,4-benzodiazepin-2-onból a 31. példa szerinti e) bekezdésben ismertetett eljárással analóg módon racém 7-amino-6-bróm-5- -fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,3-benzodiazepin-2-ont állítunk elő, amely etilacetát-éter elegyből történő kristályosítás után 255 °C-on bomlás közben olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
