182499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
3 182499 4 Találmányuk új benzodiazepin-származékok előállítására vonatkozik. A találmány tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű benzodiazepin-származékok előállítására, (mely képletben R1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport ; R2 jelent ése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport ; R3 jelentése halogénatom és R1 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom ; és R5 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és R6 jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú hidroxialkil- vagy kis szénatomszámú aciloxialkil-csoport, vagy R5 hidrogénatomot és R6 fenil- vagy fenil- (kis szénatomszámú)-alkil-csoportot jelent, aholis a két utóbbi csoportban levő fenil-gyűrű adott esetben egy halogénatommal vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal mono-szubsztituálva lehet ; vagy R5 és Re a szomszédos nitrogénatommal együtt 3—6-tagú heterociklust képeznek, mely — legalább 5-tagú gyűrű esetében — adott esetben egy oxigén- vagy kénatomot vagy egy =N—R7 csoportot tartalmazhat gyűrű-tagként- ahol R7 hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel) Találmányunk az (I) általános képletű benzodiazepin-származékok, továbbá egy vagy több (I) általános képletű vegytiletet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen — önmagában vagy kombinációkban, például kis szénatomszámú hidroxialkilcsoport stb. — egyenes — vagy elágazóláncú, telített 1—7, előnyösen 1—4 szénatomos szénhidrogén-csoportok értendők (például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, tercier-butil-csoport stb.). A „kis szénatomszámú hidroxialkil-csoport” például 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-2-propil-csoport, stb. lehet. Az aciloxialkil-csoportok aciloxi-csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoportok lehetnek, és elsősorban kis szénatomszámú alkanoiloxi-csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoportok jöhetnek tekintetbe (például kis szénatomszámú acetoxi-alkil-csoportok, mint például 2-acetoxi-etil-csoport). A fenil- és fenil(-kis szénatomszámú-alkil-csoport fenil-gyűrűje adott esetben halogénatommal vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesítve lehet, (például p-klór-fenil vagy metoxi-fenil-csoport stb.). A fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport pl. benzilcsoport lehet. Amennyiben R6 és R6 a szomszédos nitrogénatommal együtt 3—6 tagú heterociklust képez, ez elsősorban aziridin-, pirrolidin-, N-metil-piperazin-, tiazolidin-, morfolin- vagy tiomorfolin-gyűrű lehet. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó származékok.R3 előnyösen fluoratomot és R4 hidrogén- vagy klóratomot jelenthet. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkezik az l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamid. Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői az alábbi származékok : 1. [5-(o-f luor-f enil)-2,3-dihidro- l-metil-2-oxo-- lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-metil-karbamid ; l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-l-metil-etil)-karbamid; N-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazephin-7-il]-l-pirrolidin-karboxamid;l-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-metil-karmamid;l-n-butil-3-[6-kIór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-- dihidro-l-metil-2-oxo- 1H- l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamid ;3. [6-klór-5-(o-f lour-fenil)-2,3-dihid^o-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-l-etil-l-metil-karbamid ; l-tercier-buti!-3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzo-diazepin-7-il]-karbamid ; l-[5-(o-fluor-fenil)-2,3- -dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(p-metoxi-fenil)-karba' mid ; l-benzil-3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-- oxo- 1H-1,4-benzodiazepin-7-il ]-karbamid ; 3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH- l,4-benzodiazepin-7-il]-l,l-dimetil-karbamid ; l-etil-3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo- 1H-1,4-benzodiazepin-7-il ]-metil-karbamid ; N-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-l-aziridin-karboxamid; 1 -[6-klór-5-)o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo- 1H-1,4-benzodiazepin-7-il ]-3-etil-karbamid ; I-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2- -oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil-)-karbamid és 3-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2--oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-l,l-dietil-karbamid. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy «■) valamely (II) általános képletű benzodiazepin-származékot (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) egy (III) általános képletű amino-vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R6 és R6 jelentése a fent megadott) ; vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, R4, R6 és R6 jelentése a fent megadott) ciklizálunk; vagy <0 valamely (V) általános képletű benzodiazepin-származékot (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) valamely (VI) általános képletű halogeniddel reagáltatunk (mely képletben X jelentése halogénatom és R51 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport és R61 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú aciloxialkil-csoport, vagy R51 és R61 a szomszédos nitrogénatommal együtt 3—7-tagú heterociklust képeznek, mely — legalább 5 tagú gyűrű esetében — adott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
