182498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(iminoacetamido) -3-tiometilcef -3-em-4-karbonsav származékok előállítására
7 182498 8 1. táblázat Vizsgált mikroorganizmus-törzs Minimális gátló koncentráció [ig/ml „A” „B” „C” „D” „E” „E” „G” Haemophilus influenzae 1. törzs 1,2 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 5,0 2. törzs 0,16 0,63 0,16 0,31 0,16 0,31 0,63 3. törzs 0,16 0,63 0,16 0,31 0,16 1,2 0,31 4. törzs 0,16 0,31 0,16 0,31 0,16 0,16 0,63 5. törzs 0,08 0,31 0,08 0,16 0,08 0,08 0,31 6. törzs 3 0,16 0,31 0,08 0,16 0,08 0,08 0,63 7. törzs 0,08 0,31 0,08 0,16 0,08 0,16 0,63 Klebsiella pneumoniae 10 20 20 5 40 40 2,5 Eseherichia coli 1. törzs 0,63 2,5 1,2 0,16 2,5 1,2 0,31 2. törzs 40 20 10 5 20 80 5 Proteus mirabilis 1. törzs 2,5 10 10 10 10 20 5 2. törzs 5 40 20 20 20 40 10 Proteus vulgaris 5 40 10 1,2 10 20 1,2 Proteus rettgeri 0,63 2,5 0,63 0,63 2,5 10 0,63 Staphylococcus aureus ATCC 6538 2,5 0,16 2,5 0,63 2,5 5 1,2 penicillin-rezisztens törzs 5 1,2 2,5 0,63 2,5 5 1,2 2. táblázat Vizsgáit vegyület „A” „B” ,,C’ „B” „E” „E” „G” CD5o mg/kg 0,09 3,0 0,60 0,70 1,15 0,85 0,80 3. táblázat Vizsgált vegyület „A” „B” „C ” „D” „E” „F” „G" LD50 mg/kg i. V. 500—1000 O O 0 1 o o o o o o ! 2000 500—1000 2000—4000 1000—2000 >4000 S. C. >4000 >4000 p. o. >5000 >5000 nálható, gyógyszerésze! ileg alkalmas szerves vagy szervetlen közömbös hordozóanyagokkal, például vízzel vagy arabgumival keverjük össze. A gyógyászati készítményeket előnyösen folyékony kompozíciók, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók formájában hozzuk forgalomba. Ezeket a kompozíciókat kívánt esetben sterilizálhatjuk és/vagy a kompozíciókhoz egyéb segédanyagokat, igy konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás módosítására alkalmas sókat vagy pufferenyagokat is adhatunk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa (7R)-7-(2-/2-Furil/-2-metoxiimino-acetamido)-3-[(/l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-as-triazin-3-il/-tio)-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó előállítása 5,06 g 2-metoxiimino-2-furil-ecetsavat (80:20 arányú szin/anti izomer-elegy) 150 ml benzolban oldunk- és az oldathoz nitrogén-atmoszférában, 5—10 °C-on 4,2 ml trietilamint, 2,6 ml oxalilkloridot és 6 csepp dimetilformamidot adunk. Az elegyet 1 órán át 5—10 °C-on, majd másfél órán át 25 °C-on nitrogén-atmoszférában keverjük, azután vákuumban 40 °C-on bepároljuk. A maradékot 150 ml acetonban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz 0 °C-on 11,2 g (7R)-7-amino-3-dezacetoxi-3-(/l,2,5, 6- tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-as-triazin-3-il/-tio)- 35 cefalosporánsav 150 ml vízzel készített és 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH = 7,5-re állított oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2,5 órán át nitrogénatmoszférában —10 °C-on keverjük, miközben az elegy pH-ját 2 n vizes nátriumhodroxid-oldat be- 40 adagolásával 7,5 és 8,0 közötti értéken tartjuk. Ezután az elegyhez 500 ml etilacetátot adunk, és 2 n vizes sósavoldattal pH = 1,5 értékre savanyítjuk. A szerves fázist elválaszjuk, és a vizes fázist etilacetáttal egyszer extraháljuk. A szerves fáziso- 45 kát egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd körülbelül 100 ml végtérfogatra bepároljuk. A maradékból kiszűrjük az oldhatatlan anyagot, és a kapott narancsvörös szűrletet 1000 ml éterrel 50 hígítjuk. Az amorf anyag formájában kivált (7R)-7- (2-/2-furil/-2-metoxiimino-acetamido)-3-[(/l,2, 5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-as-triazin-3-il)tio)-metil]-cef-3-em-4-karbonsavat vákuumban leszűrjük, és éterrel és alacsony forráspontú petrol-55 éterrel mossuk. A kapott krémszínű terméket 250 ml etilacetátban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a narancsvörös szűrlethez 10 ml 2 n etilacetátos 2-etil-kapronsav-nátriumsó-oldatot adunk. A kivált (7R)-7-(2-/2-furil/-2-metoxiimino- 60 acetamido)-3-[(/l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-as-triazin-3-il/-tio)-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót vákuumban leszűrjük, etilacetáttal és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk, és 2 napig vákuumban 25 °C-on szárítjuk. A kapott 65 krémszínű, porszerű termék (7,8 g) a szín- és anti-5
