182497. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [1,5-a] [1,4]diazepin-származékok előállítására
3 182497 4 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános bépletű imidazo-[l,5-a][l,4]diazepin-származékok előállítására — ahol a Z gyűrű valamely (a) vagy (b) általános képletú csoportot jelent és ezekben R jelentése halogénatom, nitrocsoport vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, és R, jelentése hidrogénatom ; Ra jelentése fenilcsoport, egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy piridilcsoport ; n értéke 0 vagy 1. Ra hidrogénatomot jelent, és R4kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent. A 2.540.522 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli közrebocsátási iratban (I) általános képletű imidazo-diazepin-származékok előállítására szolgáló, a megfelelő (II) általános képletű vegyiiletekből kiinduló több eljárást ismertettek. Ezek az ismert eljárások azonban három-hat reakciólépéasel jutnak el a kívánt imidazo-diazepin-származékokhoz. Ezzel szemben a találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a (II) általános képletű kiindulási anyagok egyetlen lépe'ssel alakíthatók a kívánt (I) általános képletú végtermékké. Ezért a találmányunk szerinti eljárás sokkal jobb kitermeléssel végezhető el, mint a sok lépésből álló ismert módszer. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket új eljárással állítjuk elő. A leírásban a „kis szénatomszámú alkilcsoport” megjelölésen egyenes, vagy elágazóláncú, 1—4 szénatomos telített szénhidrogén-csoportokat, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- és hasonló csoportokat értünk. A „halogénatom” megjelölésen klór-, bróm,fluor- és jódatomot értünk. Az R3 helyén álló fenilcsoport adott esetben egy halogénatommal helyettesítve lehet; a szubsztituens célszerűen a fenil-gyűrű 2-es helyzetéhez kapcsolódhat. A találmány értelmében előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol a Z gyűrű (a) általános képletű csoportot jelent, n = 0, míg R, R2, R3 és R4 jelentése a fenti. Egy igen előnyös módszer szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol a Z gyűrű (a) általános képletú csoportot jelent (amelyben R jelentése halogénatom), n = 0, R3 jelentése halogén-fenil-csoport, Ra hidrogénatomot jelent és R4 jelentése a fenti. Egy kiemelkedően előnyös módszer szerint az (I) általános képletű vegyületek azon képviselőit állítjuk elő, amelyekben a Z gyűrű (at) általános képletű csoportot jelent, R jelentése halogénatom, n = 0, Ra jelentése 2-halogén-fenil-esoport, Ra hidrogénatomot jelent és R4 jelentése etilcsoport. A találmány szerinti legelőnyösebb módszerrel 8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[l,5-a][l,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észtert, illetve 8-klór-6- -(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[l,5-a][I,4]-benzodiazepin-3-karbonsav-etilésztert állítunk elő. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű vegyiiletet — ahol n, a Z gyűrű, R2 és R3 jelentése a fenti és Y kilépő csoportot jelent — egy (III) általános képletű izocianoacetát-származékkal — ahol R4 jelentése a fenti — reagáltatunk olyan bázis jelenlétében, amely megfelelően erős bázicitása révén az izocianoacetát-vegyületből aniont képez. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során a megfelelő (II) általános képletú vegyületeket közömbös oldószerben, így dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav-triamidban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban vagy valamely egyéb alkalmas szerves oldószerben reagáltatjuk a (III) általános képletű izociano-acetát-származékokkal. A reakciót olyan bázis jelenlétében hajtjuk végre, amely megfelelően erős bázicitása révén az izocianoacetát-vegyületet anionná alakítja. Az oldószerrel szemben támasztott követelmény az, hogy a kiindulási anyagokat oldja, és a műveletek során ne lépjen reakcióba. A reakciót körülbelül —40 °C és szobahőmérséklet közötti, előnyösen körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Anionképzésre alkalmas erősségű bázisokként alkálifém-alkoxidokat, így kálium-terc-butoxidot vagy nátrium-metoxidot, alkálifém-hidrideket, így nátrium-hidridet, továbbá alkálifém-amidokat, így litium-amidot vagy litium-diizopropil-amidot használhatunk fel. A reakció végrehajtására alkalmas kilépő csoportok az —NCH3, —OP(OR-)2 vagy ( c) általános I II NO 0 képletű csoportok lehetnek, amelyekben R5 kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent. A kiindulási anyagokként felhasznált (II) általános képletű vegyületek ismertek, vagy a következőkben ismertetésre kerülő módszerekkel állíthatók elő. Az Y helyén —NCH3 csoportot vagv (c) csoportot I NO tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket éa az előállításukra szolgáló eljárást például a 833 248 sz. belga szabadalmi leírás ismerteti. Kilépő csoportként a korábban megnevezett há’om típuson kívül egyéb atomokat vagy csoportokat, így például klóratomot is alkalmazhatunk. Az Y helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletú vegyületeket és az előállításukra szolgáló eljárást a 2.404.736 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat ismerteti. Az Y helyén —OP(OR5)2 általános csoportot II O tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő diazepin-2-onokat először a laktám anionjának kialakítására alkalmas erősségű bázissal kezeljük, majd e vegyületeket közömbös oldószerben, így dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav-triamídban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban vagy bármely egyéb alkalmas szerves oldószerben egy dialkil-klórfoszfát.tal reagáltatjuk. Az oldószerrel szemben támasztott követelmény az, hogy a kiindulási anyagot oldja, és a műveletek során ne lépjen reakcióba. A reakciót körülbelül —40 °C és szobahőmérséklet közötti, előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. .Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, ame-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
