182482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3'Ó-hidroxi-,3'ß-hidroxi- és 3'-oxo-leurozin-származékok előállítására
3 4 A találmány tárgya eljárás tumorellenes hatású új 3‘a-hidroxi-, 3‘ß-hidroxi- és 3‘-oxo-leurozin-származékoknak leurozinból történő előállítására. ... Vinca rosea-ból kinyerhető, bizonyos, természetben előforduló alkaloidok hatásosak emlősöknél előforduló rosszindulatú betegségek kísérleti kezelésére. Ezek közül a leurozint (3 370 057. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), a vinkaleukoblasztint (vinblasztin), amelyet általában VLB rövidítéssel jelölnek (3 097 137. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), a leurozidint (vinrozidin) és a leurokrisztint (VCR vagy vinkrisztin) (3 205 220. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), a dezoxi- VLB „A”-t és „B”-t [Tetrahedron Letters, 783 (1968)] (ugyanitt a dezacetil-leurozin-hidrazin is szerepel), a 4-dezacetoxivinblasztin (3 954 773. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), a 4-dezacetoxi-3’-hidroxivinblasztint (3 944 544. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), a leurokolombint (3 890 325. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), a leuroformint (N-formil-leurozin, 811110. számú belga szabadalmi leírás) és a vinkadiolint (3 887 565. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) nevezik meg. Ezek közül az alkaloidok közül a VLB és a leurokrisztin kereskedelmi forgalomba került és ezek alkalmasak embernél előforduló rosszindulatú betegségek, különösen a leukémia és hasonló betegségek gyógyítására. A Vinca rosea-ból kapható dimer indol-dihidroindol alkaloidok az (I) általános képlettel ábrázolhatók. Az (I) általános képlet akkor, ha R1 acetoxicsoport, R* metilcsoport, R3 hidroxilcsoport, R4 etilcsoport, R* és R* hidrogénatom, míg R* metoxicsoport, VLB-t képviseli; akkor, ha R1 acetoxicsoport, R2 formilcsoport, R3 hidroxilcsoport, R4 etilcsoport, R3 és R* hidrogénatom, míg Rs metoxicsoport, vinkrisztint jelent: akkor, ha R1 acetoxicsoport, R2 metilcsoport, R3 etilcsoport, R4 hidroxilcsoport, R3 és R* hidrogénatom, míg R8 metoxicsoport, leurozidint képvisel; akkor, ha R1 acetoxicsoport, R2 metilcsoport, R3, R3 és R3 hidrogénatom, R4 etilcsoport és R8 metoxicsoport, dezoxi- VLB „A”-t jelent; akkor, ha R1, R2, R‘, R8 és Rs ugyanaz, mint a dezoxi-VLB „A”-nál, de R3 etilcsoport, és R* hidrogénatom, dezoxi-VLB „B”-t jelöl; és akkor, ha R1 acetoxicsoport, R2 metilcsoport, R3 etilcsoport, R4 és R3 együtt egy a-epoxidgyűrűt alkot, R8 hidrogénatom és R8 metoxicsoport, leurozint képvisel. A leuformin ugyanolyan szerkezetű, mint a leurozin azzal az eltéréssel, hogy R2 jelentése formilcsoport és nem metilcsoport. À luerokolombin és a vinkadiolin 2’-hidroxi-VLB, illetve 3’-hidroxi-VLB. A 4-dezacetoxi-VLB szerkezete megegyezik a VLB szerkezetével, az eltérés csupán az, hogy R1 jelentése hidrogénatom és nem acetoxicsoport. A 3’.-hidroxi-4-dezacetoxi-VLB-t 4-dezacetoxi-vinkadiolinnak is lehet nevezni. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek ugyancsak az (I) általános képlettel ábrázolhatók, azonban a találmány esetében a szubsztituens jelentések a későbbiekben megadottak szerint eltérnek a fentiektől. Neuss, Gorman, Cone és Huckstép szerzők arról írnak [Tetrahedron Letters, 783, (1968)], hogy 5 leurozint Raney-nikkellel kezeltek vízmentes etanolbán és túlnyomó részben dezoxi-VLB „B”-t, kisebb mennyiségben pedig dezoxi-VLB „A”-t kaptak, például a hidrogénezéssel eltávolították az epoxid-oxigént a leurozinról és bizonyos mértékű 10 racemizációhoz jutottak. Ezen túlmenően Neuss, Huckstep és Cone szerzők tévesen azt állítják [Tetrahedron Letters, 811 (1967)], hogy a leurozidin 3’-hidroxi-dezoxi-VLB „B” (/5-etil-csoport C—4’ helyzetben). Wenkert, Hagaman, Lal, Gutowski, 15 Miller és Neuss szerzők azonban megállapítják [Helv. Chim. Acta, 58,1560 (1975)], hogy a leurozidin egy 4’-hidroxi-vegyület, izomer a VLB-vel (a-hidroxi-jS-etil-csoport van C—4’-nél és nem /3-hidroxi-a-etil-csoport, ahogy a VLB-ben). Ugyan- 20 ezt állítják N. Langlais és P. Potier szerzők is [Tetrahedron Letters 1099(1976)], akik parciális szintézissel állítottak elő leurozidint. A vinka-alkaloidok kémiai módosítása meglehetősen korlátozott. Ennek oka elsősorban az, hogy a 25 molekula-szerkezetek rendkívül komplexek és olyan kémiai reakciókat, amelyek képesek megtámadni bizonyos jellegzetes csoportokat a molekulában, nehéz kialakítani. Második, oka pedig az, hogy a Vinca rosea frakciókból kinyert alkaloidoknál hiá- 30 nyoznak a megkívánt kemoterápiás tulajdonságok, és szerkezetük meghatározása ahhoz a következtetéshez vezet, hogy ezek a vegyületek közeli rokonságban vannak az aktív alkaloidokkal. így úgy tűnik, hogy a daganatellenes hatások nagyon jelleg- 35 zetes szerkezetekhez kötöttek, és annak a lehetősége, hogy e szerkezetek módosításával aktívabb hatóanyagokat lehessen előállítani, ennek megfelelően csekély. Fiziológiailag aktív alkaloidok sikeres módosításai közül említhető a dihidro-VLB előállí- 40 tása (3352868. számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás) és a C—4 helyzetben levő acetilcsoport helyettesítése nagyobb szénatomszámú alkanoil-csoporttal vagy nem rokon acil-csoportokkal (3 392 173. számú Amerikai Egyesült Áfiamok- 45 beli szabadalmi leírás) (a VLB gyűrű 4-es helyzetű szénatomja a számozott szerkezeten látható). E származékok némelyike képes arra, hogy meghoszszabbítsa a P 1534 leukemia-val beoltott egerek életét. A származékok közül az, amelyben a VLB 50 C—4 helyzetű aeetilcsoportja klór-acetil-csoporttal van helyettesítve, hasznos közbenső termékként is használható olyan szerkezetileg módosított VLB vegyületek előállításánál, amelyekben egy N,N- dialkil-glicil-csoport helyettesíti a VLB C—4- 55 acetil-csoportját (3 387 001. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Egy közbenső vegyület, mégpedig a 4-dezacetil-VLB, keletkezett ez utóbbi származékokhoz vezető kémiai reakciók folyamán. Erről a közbenső termékről, amelyben a 60 C—4-acil-csoport hiányzik, de egy észterezetlen hidroxilcsoport marad vissza, azt állítják, hogy olyan toxikus anyag, amely kismérvű in vivo kemoterápiás hatást mutat aP 1534 egér-leukémia ellen [Hargrove: Lloydia, 27, 340 (1964)]. 65 A Vinca rosea-ból származó dimer-indol-dihidro-2 482 3
