182461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új H2-receptor antagonista hatású tiazolszármazékok előállítására
7 182401 8 A 4 112 234. számú amerikai szabadalmi leírás (7) általános képletű hisztamin H2-reccptorgátló vegyületek előállítását célzó eljárásokat ismertet, ahol a képletben R1 jelentése valamely egyenes vagy elágazó szénláncú alkinilcsoport, mely 3—9 szénatomot tartalmaz. A jelen találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű vegyületek — ahol a képletben R1 jelentése 3—5 szénatomos alkinilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, guanidino- vagy di(rövidszénláncú alkil) -amino- (rövidszénláncú-alkil)-csoport, n jelentése 2, X jelentése — CHN02 vagy =N—CN csoport, és a tiazolgyűrű szubsztituensei a gyűrű-szénatomhoz kapcsolódnak, mint hisztamin H2-receptor antagonistáknak előállítására. A szóban forgó vegyületek állatoknál, beleértve az embert is, hatásosan gátolják a gyomorsav-kiválasztást, és pepszines fekélymegbetegedések kezelésénél hasznosak. A találmány egy előnyös változata valamely (la) általános képletű vegyület előállítására vonatkozik, ahol a képletben R1 és R3 jelentése a fenti. A találmány egy másik előnyös változata valamely (Ib) általános képletű vegyület előállítására vonatkozik, ahol a képletben R1 és R3 jelentése a fenti. A találmány egy előnyösebb változata valamely (If) általános képletű vegyület előállítására vonatkozik, ahol a képletben R1 jelentése a fenti. A találmány másik, előnyösebb változata valamely (lg) általános képletű vegyület előállítására vonatkozik, ahol a képletben R1 jelentése a fenti. A találmány ugyancsak előnyös változata az (Ih) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol a képletben m jelentése 1 és 3 közötti egész szám, és R10 jelentése hidrogénatom. A találmány további előnyösebb változata valamely (Ii) általános képletű vegyület előállítására vonatkozik, ahol a képletben m jelentése 1 és 3 közötti egész szám, és R10 jelentése hidrogénatom. A találmány egyik nagyon előnyös változata az (lm) képletű vegyület előállítására vonatkozik. A találmány egy másik, nagyon előnyös változata az (In) képletű vegyület előállítására vonatkozik. A találmány további nagyon előnyös változata az (Io) és (Ip) képletű vegyületek előállítására vonatkozik. Bár a jelen találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képletnek megfelelő szerkezeti képlettel jelöltük, a szakemberek számára ismert tény, hogy azoknak a vegyületeknek, melyeknél X jelentése II CNR6 csoport, ahol R° jelentése nitrocsoport, különböző tautomer változatai ismeretesek, mégpedig a (b) vázlat szerint, ahol R jelentése (a) általános képletű csoport. Azok a szóbanforgó vegyületek is, melyeknél X II jelentése CHRö képletű csoport, két geometriai izomerként, azaz cisz/transz izomerként létezhetnek, és ezt a jelenlévő kettős kötés eredményezi. Továbbá, minden (I) általános képletű vegyület, mely Rl szubsztituensként egy elágazó szénláncú {Ikinilcsoportot tartalmaz, előfordulhat d- vagy 1- -optikai izomerként, valamint racém formában is. így például a (d) képletű 3-amino-l-butin az A. Marszak-Fleury, Compt., rend., 242, 1046 (1956) közleményben leírtak szerint felbontható d- és -izomerekre. Ha az I általános képletű vegyületek előállításánál az alkinilamin d- vagy 1-izomerjét használjuk, akkor az (I) képletű vegyület megfelelő dvagy 1-izomerjét nyerjük. A jelen találmány szerinti I általános képletű vegyületekhoz tartoznak az összes lehetséges tautomer alakok, geometriai izomerek és optikai izomerek, valamint ezek elegy« is. A találmány szerinti vegyületeket többféle alternatív eljárással állíthatjuk elő, mint azt az alábbiakban a két legelőnyösebben alkalmazható (lm) és (In) képletű vegyületek előállítását mutató reakcióvázlatok szemléltetik. I. reakcióvázlat (lásd az ábráknál) az 1. igénypont szerinti a) eljárás szemléltetésére. Az (V) képletű vegyületnek a (III) és (IV) képktű vegyület reakciójával történő előállítását a 4 046 907 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Analóg és homológ vegyületek ismert eljárások alkalmazásával állíthatók elő úgy, hogy kiindulási anyagként a (III) képletű vegyidet alkalmas analóg vagy homológ vegyületét használjuk. A (IV) képletű vegyületet a Chem. Bér., 100, 591 (1967), vagy az Acta Chem. Scand., 21, 2797 (1967) közleményekben leírt eljárásokkal állíthatjuk elő. Az I. reakcióvázlat műveleteinek kivitelezése egy nem reaktív oldószerben, így például izopropilalkoholban, szobahőmérsékleten, vagy szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten történik. Kiindulási anyagokként felhasznált alkinilaminok (a fentiekben ismertetett propargilamin) a kereskedelemben kaphatók, vagy az alábbi közleménvekben leírt eljárásokkal előállíthatók : Bull. Soc. Chim. Fr., 490 (1958), Bull. Soc. Chim. Fr., 588 (1967), Bull. Soc. Chim. Fr., 592 (1967), Annales de Chimie (Paris), 3, 656 (1958) és J. Org. Chem., 21, 791 (1956). II. reakcióvázlat (lásd az ábráknál) az 1. igénypont szerinti ba) eljárás szemléltetésére. A reakciót egy nem reaktív oldószerben, így például metilalkoholban, szobahőmérsékleten, vagy szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten végezzük. A szakember számára érthető az a tény, hogy az Ru bármely olyan szubsztituens, mely egy megfelelő lehasítható -SR11 csoportot képez. Ilyen lehasítható csoportok a szakemberek számára ismertek. Ilyen lehasítható csoportok a szakemberek számára ismertek. így például R11 jelentése lehet valamely rövidszénláncú alkil-, aril- vagy szubsztituált arilcsoport (például p-nitrofenil) vagy hasonlók. A (VI) általános képletű vegyületek különböző alternatív eljárásokkal állíthatók elő, így pél5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
