182461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új H2-receptor antagonista hatású tiazolszármazékok előállítására
3 182461 A találmány tárgya eljárás az N”-ciano-guanidin és az l,l-diamino-2-nitro-et>ilén bizonyos N-alkinil-N’/2- [(adott esetben szubsztituált tiazolil)-metiltio] -etil/-származékainak, mint hisztamin H2- -receptorblokkoló szereknek előállítására, melyek gátolják a gyomorsav-kiválasztást, és amelyek fekélyek kezelésénél hasznosak. Pepszines fekély- (ulcus) megbetegedések kezelésénél a klinikai cél a gyomorsav-kiválasztás (secrecio) csökkentése, azon elvből kiindulva, hogy nincs sav, nincs fekély. A hagyományos pepszines fekélymegbetegedés terápiája az étrend szabályozását, valamint antac-idok (savellenes szerek) és antikolinergek használatát foglalja magába. Vannak bizonyítékok arra, hogy a hisztamin lehet az az anyag, amely a gyomorsav-kiválasztást utolsóként stimulálja. Ez a hisztaminhatás a H2-receptorokon keresztül közvetítődik, és ezt a klaszszikus antihisztaminok nem gátolják, mivel azok H^receptor blokkolók. Ma már számos specifikus H2-receptorblokkoló szer (H2-receptorantagonista) ismert. Ezek a vegyületek az alapsav-kiválasztást, valamint más ismert gyomorsav-stimulánsok hatására történő savkiválasztást gátolják, és a pepszines fekélyek kezelésénél hasznosak. A Burimamid (II általános képlet a) eset) volt az első klinikailag hatásos H2-receptorantagonista. Ez a szer állatoknál és az embernél gátolja a gyomorsavkiv-álasztást, de orálisan (szájon át történő) használat esetén rossz az abszorpciója. A II általános képletű vegyületeknél a; R7=H, Z=-CH2-, X=S Burimamid b; R7=-CH3, Z=S, X=S Metiamid c;R7=-CH3Z=S X=NCN Cimetidin A Metiamid (Ilb képlet) egy később kifejlesztett H2-antagonista, hatásosabb, mint a Burimamid és embereknél orálisan alkalmazva is aktív. Klinikai felhasználása azonban toxikus hatása (agranulocytosis) miatt korlátozott. A Cimetidin (Ile képlet) ugyanolyan hatásos H2- antagonista, mint a metiamid, anélkül azonban, hogy agranulocytosist okozna, és a közelmúltban mint fekélyellenes gyógyszer már forgalomba is került. A eimetidin fél-élettartama viszonylag rövid, és ez napi többszöri 200—300 mg-os tabletta terápikus alkalmazását teszi szükségessé. Igény van tehát olyan fekélyellenes szerekre, melyek hoszszabb ideig hatnak, és/vagy hatékonyabbak a címet idinnél. H2-antagonistákat (beleértve az előző bekezdésben tárgyaltakat is) ismertető közlemények a C. R. Ganellin et ah, Federation Proceedings, 35, 1924 (1976) és a Drugs of the Future, 1, 13 (1976), valamint az ezekben felsorolt referenciák. A témára vonatkozó szabadalmi leírások a következők: A 841 814 számú belga szabadalmi leírás (Farmdoc 90568X) X II HÉT—CH2Z(CH2)2NHCNHY általános képletű hisztamin-stimulált gyomorsavkiválasztást gátló vegyületeket ismertet, ahol a képletben HÉT jelentése nyolc megnevezett heterociklikus gyűrű egyike (beleértve a tiazolt is), mely gyűrű szubsztituensként tartalmazhat valamely rövidszénláncú alkil-, hidroxil-, aminocsoportot vagy halogénatomot; Z jelentése kénatom vagy -CH2-csoport ; Il II II X jelentése S, CHN02, NCN vagy NH-csoport ; Y jelentése -NH2, valamely rövidszénláncú alkilamino-, di (rövidszénláncú)-alkilamino-, rövidszénláncú alkoxi-, feniletil-, imidazoliletil-, allil-, trifluoretil- vagy -(CH2)„R csoport; n jelentése 1—12 és R jelentése -OH, valamely rövidszénláncú alkoxi-, NH2- vagy rövidszénláncú alkilaminocsoport; azzal a megszorítással, ha X jelen-II tése NH, Y jelentése trifluoretil- vagy -(CH2)a II R csoport ; és ha X jelentése NCN, Y jelentése nem lehet amino- vagy rövidszénláncú alkilamino-csoport. A 804 144 számú belga szabadalmi leírás (Farmdoc 19437V) NCN II HÉT—(CH2) JZ (CH2) „NHCNHRj 2 általános képletű hisztamin-stimulált gyomorsavkiválasztást gátló vegyületeket ismertet, ahol a képletben HÉT jelentése 5 vágj? 6 tagú heterociklikus gyűrű, mely nitrogénatomot tartalmaz (a tiazol meg van nevezve), és amely szubsztituensként tartalmazhat halogénatomot, valamely alkil-, -CF3, -OH vagy -NH2 csoportot; m és n jelentése 0—4, és m és n összege 2, 3 vagy 4 ; Z jelentése kénatom, oxigénatom, -NH- vagy -CH2- csoport; és R1 jelentése hidrogénatom, vagy valamely rövidszénláncú alkilcsoport. Az 1 421 792 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás HÉT—(CH2)m—Z—(CH2)„—NH—C—NHR 3 II C / \ X Y általános képletű Ha-receptorgátló vegyületeket ismertet, ahol a képletben X és Y jelentése lehet ugyanaz vagy különböző, mégpedig hidrogénatom, nitro-, cianovagy -S02Ar csoport, de mindkettő nem lehet hidrogén; R jelentése hidrogénatom, valamely rövidszénláncú alkil- vagy HET(CH2)„Z(CHt)n -csoport ; Z jelentése kénatom, vagy metilcsoport ; m jelentése 0, 1 vagy 2 és n jelentése 2 vagy 3, azzal a megszorítással, hogy m és n összege 3 vagy 4; HÉT jelentése egy imidazol-, piridin-, tiazol-, 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
