182433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-halogén-1-alkil-L-alkiloxikarboniletil-hexahidro indolokinolixinium-alkoxidok előállítására
3 182433 4 A találmány tárgya eljárás a IVa általános képletű új 9-halogén-l-alkil-l-alkiloxikarboniletiI-hexahidro-mdolokinolizinium-alkoxidok és IVb általános képletű savaddíciós sóik előállítására — amely képletekben R2, R3 és R4 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, X jelentése halogénatom, A~ jelentése pedig savanion — oly módon, hogy valamely II általános képletű új 9-halogén-1-hexahidro-indolokinolizint — amely képletben R2, Xés A- jelentése a fent megadpttakkal egyező — egy szervetlen bázissal, majd egy III általános képletű akrilsav-észterrel — amely képletben R3 jelentése a fentiekben megadott — reagáltatunk, a kapott olajat egy R4—OH általános képletű alkohollal — amely képletben R4 jelentése 1 —4 szénatomos alkil-csoport — kezeljük, majd kívánt esetben a kapott új IVa általános képletű 9-halogén-l-alkil-l-alkiloxikarbonil3til-hexahidro-indolokinolizinium alkoxidot — amely képletben R2, R3, R4 és X jelentése a fentiekben megadottakkal egyező — kívánt esetben egy H—A általános képletű savval — amely képletben A jelentése a IVb általános képletnél megadott — kezeljük. A IVa általános képletű új 9-halogén-l-alkil-l-alkiloxikarboniletil-hexahidro-indolokinolizinium-alkoxid származékok és IVb általános képletű savaddíciós sóik jelentősége abban van, hogy fontos intermedierjei az értékes gyógyhatással rendelkező 10-halogén-vinkaminsav-észtereknek, amelyek egyrészt olyan viselkedési rendellenességek kezelésére alkalmasak, amelyeket az öregkorban az agyi erek károsodása és meszesedése okoz, másrészt a koponyasérülésekből származó tudat zavarok kezelésére is alkalmazhatók. A találmányunk szerinti eljárás értelmében új, egyszerűen előállítható kiindulási anyagokból, könnyen kivitelezhető módon, jól azonosítható formában állíthatjuk elő a tiszta 9-haIogén-l-alkil-l-alkiloxikarboniletil-hexahidro-indolokinolizinium-alkoxid vegyületeket és savaddíciós sóikat. A II általános képletű új kiindulási anyagokat kétféleképpen állíthatjuk elő. Az egyik módszer szerint a megfelelő 1-alkil-hexahidro-indolokinolizint halogénezzük, a másik módszer szerint a megfelelő p-halogén-anilinből és dialkil-3-halogén-propil-malonátból kiindulva 4 iépéses szintézist végzünk. A találmány szerinti eljárásban a II általános képletű kiindulási vegyületeket — mely képletben R2, X és A- jelentése a fent megadottal egyező — savaddíciós sóik alakjában alkalmazzuk. A savaddíciós sók előnyös képviselői például a perhalogenátok, mint amilyen a perklorát, perbromát stb., azonban a II általános képletű vegyületek bármely más, alkalmas szerves vagy szervetlen savval képezett savaddíciós sóját is használhatjuk. A savaddíciós só formájában alkalmazott II általános képletű vegyületet a reakció előtt egy iners szerves oldószerben valamilyen bázissal felszabadítjuk, az oldatot szárítjuk, és a savaddíciós sójából így felszabadított II általános képletű vegyület iners szerves oldószerrel készített oldatát közvetlenül felhasználhatjuk a III általános képletű vegyületekkel — mely képletben R3 jelentése a fenti — történt reakcióhoz. Bázisként előnyösen valamely szervetlen bázis híg vizes oldatát használhatjuk. Az alkalmazott bázisok előnyös képviselői például az alkálifémhidroxidok, mint amilyen a nátriumhidroxid, káliumhidroxid stb. Iners szerves oldószerként valamely vízzel nem elegyedő oldószert használunk. Ilyen oldószerek lehetnek például a halogénezett szénhidrogének, mint amilyen a kloroform, széntetraklorid, diklórmetán, 1,2-diklóretán, triklóretilén stb., előnyös oldószer a diklórmetán. A bázis felszabadítását célszerűen valamilyen inert atmoszférában, előnyösen argon vagy nitrogén atmoszférában folytatjuk le. A folyamat szobahőmérsékleten viszonylag rövid idő alatt lejátszódik. A II általános képletű vegyületekből felszabadított megfelelő bázis előbbiekben leírt módon készített inert szerves oldószeres oldatához adjuk hozzá a III általános képletű vegyületeket és kívánt esetben még valamilyen inert szerves oldószert, mint amilyen a tere-butanol. A II és III általános képletű vegyületek reakciójánál a reakcióidő és a hőmérséklet a reakció szempontjából nem döntő jelentőségű, célszerűen azonban szobahőmérsékleten és 6 órától 6 napig tartó ideig dolgozunk. Adott esetben valamilyen inert atmoszférát, például nitrogén vagy argon atmoszférát is alkalmazhatunk. A fenti módon előállított vegyületeket belső só alakjában kapjuk, eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a kapott vegyületet egy savval IVb általános képletű savaddíciós sóvá — mely képletben R2, R3, X és A ~ jelentése a fenti — alakítjuk. Ilyen savak lehetnek például a szervetlen savak, mint amilyenek a halogénhidrogének, előnyösen a sósav, a perhalogénsavak, előnyösen a perklórsav stb. A II és III általános képletű vegyületek reakciójával vörös olaj formájában kapott anyagot azonban célszerűen valamilyen R4—OH általános képletű alifás alkohollal, mint amilyen a metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, i-butanol stb. kristályosítjuk, igy a IVa általános képletű vegyületet — mely képletben R2, R3, R4 és X jelentése az előzőekben megadottakkal egyező — jól azonosítható kristályos alakban állíthatjuk elő. A találmányt részletesebben az alábbi kiviteli példa szemlélteti, az oltalmi kör korlátozása nélkül. Példa l-Etil-l-(2'-metoxikarbonil-etil)-9-bróm-l,2,3,4,6,7--hexahidro-7aH-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-metoxid 7,00 g (16,2 mmol) l-etil-9-bróm-l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-5-ium-perklorát 160 ml diklórmetánnal készített oldatát és 28 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid 111 ml vízzel készített oldatát választótölcsérben jól összerázzuk, az elválasztott szerves fázist szilárd káliumkarbonáttal szárítjuk. Az így kapott diklórmetános oldathoz 8,90 g (103,5 mmol) akrilsav-metilésztert adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten két napon át állni hagyjuk. Ekkor az elegyből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, a maradék olajat metanolból kristályosítjuk, így 4,70 g narancssárga színű cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 64,5%. Olvadáspont : 140—142 °C (metanolból). IR (KBr): 1730 (C02CH3), 1560, 1480 (C=N) cm'1. Ms m/e C/o): 420 (8,5), 419 (9,3), 418 (M+, 11), 417 (8,8), 405 (0,8), 403 (1,1), 401 (0,6), 389 (1,7), 387 (2,5), 385 (2,9), 383 (1,9), 347 (9,9), 345 (13), 332 (43), 317 (99), 315 (100), 303 (11), 301 (12), 250(5,8), 249(6,0), 248 (6,0), 247 (5,5). Tömegspektrometriás vizsgálat körülményei között a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
