182413. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(2,6-dibróm-4-metil-fenil)- 2,3-dihidro-imidazo-[1,2-a]imidazolok előállítására
182413 4 A találmány szerinti I általános képletű imidazo[l,2- -a]imidazolok szokásos módon alakíthatók át fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká. A sóképzésre alkalmas savak például ásványi savak, mint a sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, hidrogén-fluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav; vagy szerves savak, mint az ecetsav, propionsav, vajsav, kapronsav, kaprinsav, valeriánsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, p-hidroxi-benzoesav, p-amino-benzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbinsav, metánszulfonsav, etánfoszforsav, 8-klór-teofillin stb. Az I általános képletű új vegyületek és savaddíciós sóik farmakológiái'tulajdonságai kiválóak; spinális patkáayókkal végzett kísérletekkel megállapítottuk, hógy,a szívfrekvenciát jrcfsen csökkentik. E bradikardiális hatásuk alapján szívkoszorúér-betegségek kezelésére jöhetnék számításik. Azt találtuk például, hogy 0,2—1,2 mg/testsúly-kg adagolásban a spinális patkányok szívfrekvenciája percenként 150 veréssel csökkent. Az I általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat enterálisan vagy parenterálisan is alkalmazhatjuk. Orális beadásra az adag mennyisége 0,1—100 mg, előnyösen 0,5—50 mg. Az I általános képletű vegyületeket, illetve savaddíciós sóikat más hatóanyagokkal együtt is beadhatjuk. Alkalmas galenikus készítmények például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, emulziók vagy porok ; készítésükhöz a szokásosan használt galenikus segéd- vagy hordozóanyagokat vagy szétesést elősegítő vagy csúsztatóanyagokat, vagy késleltetett hatást biztosító anyagokat használhatunk. A felsorolt galenikus készítményeket szokásos módon, ismert eljárások szerint állítjuk elő. A következő példák a találmány részletesebb megvilágítására szolgálnak. 3 1. példa 7-(2,6-Dibróm-4-metil-fenil)-2,3-dihídro-5-metil-imidazo[l ,2-a]imidazol 4,75 g (0,014 mól) 2-(2,6-dibróm-4-metil-fenil-imino)-imidazolidint 1,4 ml (120%) klóracetonnal 25 ml glikol-monometiléterben 12 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A víztiszta reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékként kapott világosbarna olajat n sósavban feloldjuk. A sósavas oldat pH-ját híg nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk be, és ettől a pH- értéktől kezdődően nátrium-hidroxid-oldattal egyre nagyobb pH-értékre beállítva, éterrel frakcionáltan desztilláljuk. Az egységes éteres kivonatokat (vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizve) egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az új imidazo[l,2-a]imidazolvegyület kezdetben olajos jellegű, de rövid idő múlva kikristályosodik. Kitermelés : 0,95 g (17,9%). Olvadáspontja : 144—146 °C. Összegképlete: C^H^BrjNj (371,1) számított : C : 42,08% ; H : 3,53% ; Br : 43,07% ; N: 11,32%; talált : C : 42,05% ; H : 3,18% ; Br : 42,41% ; N: 10,90%. 2. példa 7-(2,6-Dibróm-4-metil-fenil)-2,3-dihidro-5,6--dimetil-imidazo[l ,2-a]imidazol 5,0 g (0,015 mól) 2-(2,6-dibróm-4-metiI-fenil-imino)-imidazolidint 1,8 g (110%) 96%-os 3-klór-2-butanonnal 25 ml glikol-monometiléterben körülbelül 30 óra hoszszat visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékként kapott olajat n sósavban feloldjuk. A sósavas oldat pH-ját híg nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk be, és ettől a pH- értéktől kezdve, a pH értékét nátrium-hidroxid-oldattal növelve, éterrel frakcionáltan extraháljuk. A vékonyrétegkromatográfiásan egységesnek bizonyult éteres kivonatokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett megszárítjuk és az étert vákuumban kiűzzük. A maradék olaj rövid időn belül kikristályosodik. Kitermelés : 0,4 g (7%). Olvadáspontja: 154—156 °C. Hidrokloridja 310 °C-on olvad. Összegképlete: C14H15Br2N3 (385,1): számított: C: 43,66%; H: 3,93%; Br: 41,50%; N : 10,9% ; talált : C : 43,80% ; H : 3,89% ; Br : 41,68% ; N: 10,9%. Példák gyógyszerkészítmények előállítására A) példa: drazsék Találmány szerinti hatóanyag 5 mg tejcukor 65 mg kukoricakeményítő 130 mg szék. kalcium-foszfát 40 mg oldható keményítő 3 mg magnéziumsztearát 3 mg kolloid kovasav 4 mg Előállítás : 250 mg A hatóanyagot a segédanyagok egy részével összekeverjük és az oldható keményítő vizes oldatával alaposan összegyúrjuk, majd szokásos módon szitán granuláljuk. A granulátumot a segédanyagok maradékával összekeverjük, és 250 mg-os drazsémagokká préseljük, ezeket azután szokásos módon cukorból, talkumból és arabmézgából álló bevonattal látjuk el. B) példa : ampullák Találmány szerinti hatóanyag 1,0 mg nátrium-klorid 18,0 mg desztillált vízzel feltöltve 2,0 ml-re. Előállítás : A hatóanyagot és a nátrium-kloridot vízben feloldjuk, és nitrogéngáz alatt üveg ampullákba töltjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
