182307. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 10-(1-aza[2,2,2] biciklo-3-oktil)- 10H-fenitiazin-2- (N,N-imetil-szulfonamid előállítására

(19) HU MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

(11)

182307

$

Bejelentés napja : (22) 1981. III. 17. (21) 675/81

Elsőbbsége: (33) 1981. (32) I. 13. (31) (81 00442) Franciaország

Nemzetközi osztályozás :

(51) NSZ03 C 07 D 417/04

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Közzététel napja: (41) 1983. (42) IV. 28. Megjelent: (45) 1986. X. 31.

t,, „ SmMU»! Ti« $

■ ^ 4'

X- im/so**- ........

Feltaláló : (72) Szabadalmasa (73)

Renault Christian mérnök, Taverny, Pharmindustrie,

Franciaország Gennevilliers, Franciaország

(54) Űj eljárás 10-(í-aza[2,2,2]biciklo-3-oktü)-10H-fenotiazin-2-(N,N-dimetil-szulfonamid) előállítására

1

A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű 10-(l-aza[2,2,2]biciklo-3-oktil)-10H-fenotiazin-2-(N,N-dimetil-szulfonamid) előállítására. Ez a vegyület a gyógyászatban gyomorsav-szekréciót gátló hatóanyagként használható fel. 5

A 2 318 638 sz. francia szabadalmi leírásban közöltek szerint az (I) képletű vegyületet úgy állítják elő, hogy az l-aza[2,2,2]biciklo-3-oktanol benzolszulfonsavval képezett, (II) képletű észterét közömbös oldószerben, így egy aromás szénhidrogénben és egy dipoláros apró- io tikus oldószerben a 10H-fenotiazin-2-(N,N-dimetil-szulfonamid) (III) általános képletű fémszármazékaival kondenzálják — ahol a képletben M alkálifém-atomot, előnyösen nátrium-atomot jelent. Az (I) képletű végterméket a (II) és (III) képletű kiindulási anyagokra vonat- 15 koztatva 40%-os hozammal kapják.

A (II) képletű kiindulási anyagot kétlépéses reakcióval állítják elő úgy, hogy 1 -aza[2,2,2]biciklo-3-oktanont redukálnak [lásd C. A. Grob és munkatársai: Helv. Chim. Acta 40, 2170 (1957)], majd a kapott l-aza[2,2,2]- 20 biciklo-3-oktanolt benzol-szulfonil-kloriddal reagáltatják [lásd E. E. Mikhlina és munkatársai : J. Gén. Chem. URSS 30, 2953 (I960)]. A (II) képletű vegyületet az

l-aza[2,2,2]biciklo-3-oktanonra vonatkoztatva 57,6%-os hozammal kapják. 25

A (III) általános képletű kiindulási anyagok előállítása során 10H-fenotiazin-2-(N,N-dimetil-szulfonamid)-ot közömbös oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben alkálifém-hidridekkel vagy -amidokkal reagáltatnak. A 10H-fenotiazin-2-(N,N-dimetil-szulfon- 30

2

amid)-ot N,N-dimetil-3-amino-4-(/2-bróm-fenil/-fio)-benzol-szulfonamid ciklizálásával állítják elő 71%-os hozammal [lásd V. V. Shavyrina és munkatársai: Med. Prom. URSS 20, 15 (1966)].

Az ismert eljárás szerint tehát az (I) képletű vegyület ötlépéses szintézissel állítható elő l-aza[2,2,2]biciklo-3- -oktanonból és N,N-dimetiI-3-amino-4-(/2-bróm-fenil/-tio)-benzol-szulfonamidból kiindulva, és az (I) képletű végterméket az l-aza[2,2,2]biciklo-3-oktanonra vonatkoztatva mindössze 23%-os, az N,N-dimetiI-3- -amino-4-(/2-bróm-fenil/-tio)-benzol-szulfonamidra vonatkoztatva pedig 28%-os hozammal kapják.

A találmány szerinti új eljárás alkalmazásával az

l-aza[2,2,2]biciklo-3-oktanonból és N,N-dimetil-3-amino-4-(/2-bróm-fenil/-tio)-benzol-szulfonamidból kiinduló, (I) képletű vegyület képződéséhez vezető szintézis lépéseinek számát ötről háromra csökkenthetjük, és ugyanakkor jelentősen növelhetjük az (I) képletű végtermék l-aza[2,2,2]biciklo-3-oktanonra, illetve N,N-dimetil-3-amino-4-(/2-bróm-fenil/-tio)-benzol-szulfonamidra vonatkoztatott hozamát.

A találmány értelmében az (I) képletű vegyületet a

(IV) képletű N,N-dimetiI-3-(/l-aza[2,2,2]biciklo-3-oktil/-amino)-4-(/2-bróm-fenil/-tio)-benzol-szuIfonamid ciklizálásával állítjuk elő. A reakciót az (A) reakcióvázlaton szemléltetjük.

A gyűrűzárást alkálifém-amid, előnyösen nátrium-amid jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót folyékony ammóniás közegben, —40 C° és a folyékony ammónia atmoszferikus nyomáson mért forráspontja közötti hő-182307