182233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású tetrahidronaftalin származékok előállítására
15 182233 16 oldatához. A reakcióelegyet. nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, és 20 perc alatt részletekben hozzáadunk 6,9 g a-klór-N,N-dipropil-acetamidot. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml metanollal és 600 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet 4 x 250 ml éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 11,9 g biszalkilezett terméket kapunk sűrű olaj alakjában: A 11,9 g olajat 50 ml n sósavban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 1 órán át gőzfürdőn enyhén melegítjük. A keveréket 100 ml vízzel hígítjuk, és éterrel mossuk. A vizes oldatot 50 ml 10%-os vizes nátriumhidroxiddal hígítjuk, és 4x250 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Sűrű olajat kapunk, ezt az olajat semleges alumínium-oxid-III oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 25—0% hexánt tartalmazó kloroformmal végezzük, 7,5 g sűrű olajat-kapunk, amit savas-lúgos extrahálással tovább tisztítunk. Sűrű sárga olaj alakjában 6,5 g (56%) cím szerinti vegyületet kapunk. [a]D= —6,1° (c=3, metanol). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű tetrahidro-naftalinszármazékok és sztereoizomerjeik, valamint ezek keverékei előállítására — ebben a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport — azzal jellemezve, hogy a) egy VII általános képletű szubsztituált tetrahidronaftalin-epoxi-származékot — R1 és R2 a fenti jelentésű — vagy sztereoizomerjét egy VIII általános képletű aminnal — R3 a fenti jelentésű — reagáltatunk, vagy 5 b) egy XIII általános képletű vegyületet — R3 a fenti jelentésű — vagy sztereoizomerjét egy III általános képletű halogén-acetamiddal — R1 és R2 a fenti jelentésű, X klór- vagy brómatom — reagáltatunk, majd a kapott XIV általános képletű vegyületet — R1, R2 és R3 a fen- 10 ti — savasan hidrolizáljuk, vagy c) egy XXIV általános képletű vegyületet — R1 és R2 a fenti jelentésű — egy VIII általános képletű aminnal — R3 a fenti jelentésű — reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás foga- 15 natosítási módja olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R1 és R2 propilcsoport és R3 terc-butilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. 20 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja [2R-{2a,3a,5(R*)}]-2,2'-[{5-{3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3- -naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyet- 25 tesített sztereoizomer kiindulási vegyületeket reagáltatunk. 4. Eljárás hatóanyagként I általános képletű tetrahidronaftalin-származékot vagy sztereoizomerjét vagy ezek elegyét — R1, R2 és R3 a fenti jelentésű — tartal- 30 mazó antiaritmiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. 9 lap képletekkel A kiadásért felel; a Közgazdasági és Jogi Könj'vkiadó igazgatója 86.5596.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen Felelős vezető; Benkő István vezérigazgató
