182233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású tetrahidronaftalin származékok előállítására
9 182233 10 cisz-2,2 '-[ {5 - {3-[( 1,1 -Dimetil-etil)-am ino]-2-hidroxi-propoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diil}-bisz-(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] A) 2,3-cisz-l,2,3,4,-Tetrahidro-5-[2,3-(epoxi)-propoxi]-2,3-naftalin-diol 1,20 g (0,03 mol) nátrium-metoxidot és 5,4 g (0,03 mol) cisz-5,6,7,8-tetrahidro-l,6,7-naftalin-triolt 200 ml metanolban nitrogénatmoszférában feloldunk. Az oldatot bepároljuk, és az így kapott maradékot 200 ml dimetilszulfoxiddal és 4,65 g (0,05 mol) epiklórhidrinnel nitrogénatmoszférában éjszakán át keverjük. Az oldószer nagyrészét 50 °C hőmérsékleten, 0,1 Hg mm nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 500 ml vízben feloldjuk. A terméket 10 x 200 ml kloroformmal extraháljuk, így 3,46 g szilárd anyagot kapunk, amit 150 ml hexán-etilacetát keverékből átkristályosítunk. 2,80 g cím szerinti epoxi-diolt kapunk, amelynek olvadáspontja 108— 111,5 °C. B) cisz-2,2'-[{1,2,3,4-Tetrahidro-5-(oxiranil-metoxi)-2,3-naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] 2,1 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót hexánnal kétszer mosunk, majd hozzáadjuk 5 g (0,021 mol) 2,3-cisz-l,2,3,4-tetrahidro-5-[2,3-(epoxi)-propoxi]-2,3-naftalindiol 50 ml száraz dimetilszulfoxiddal készített oldatához. A reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 7,5 g (0,042 mol) a-klór-N,N-dipropil-acetamidot adunk hozzá, miközben hideg vízfürdő használatával megakadályozzuk, hogy a reakcióhőmérséklet a 30 °C-ot meghaladja. Az elegyet 4,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így kapjuk a nyers terméket olaj alakjában, a kitermelés 9,8 g. Ezt a terméket semleges alumínium-oxid-III oszlopon kromatografáljuk, az eluálást hexán—kloroform 1: 1 arányú keverékével végezve. így kapjuk a cím szerinti terméket sűrű olaj alakjában. Kitermelés : 6,5 g (60%). C) cisz-2,2'-[{5-{3-[(l,l-Dimetil-etil)-amino]-2- -hidroxi-propoxi}-1,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diil}-bisz-(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] A 4. példában leírtak szerint járunk el, így kapjuk a cím szerinti terméket. 5. példa 6. példa cisz-2,2'-[{5-{3-[(l,l-Dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diil}-bisz-(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamidj A) 2,3-cisz-[{3-(l,l-Dimetil-etil)-2-fenil-5-oxazolidinil}-metoxi]-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalindiol 15,5 g (0,05 mol) 2,3-cisz-l,2,3,4-íetrahidro-5-[2-hidroxi-3-(l,l-dimetil-etil-amino)-propoxi]-2,3-naftalindiolt (előállítva a 3 935 267 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint) 400 ml xilolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 26,6 g (0,25 mol) benzaldehidet adunk, és a keveréket Dean-Stark feltéttel a rendszerben 48 órán át visszafolyatás közben keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítva 20 g sűrű olajat kapunk. Ezt a maradékot 300 g semleges alumínium-oxid-III oszlopon kromatografáljuk, így 1,1 g előterméket (benzaldehid) kapunk benzollal eluálva, és 10,5 g (0,026 mol) előállítani kívánt benzilidin-terméket, amit kloroform-benzol 50—100% arányú keverékével (3,3 liter) és 5% metanolt tartalmazó kloroformmal (1 liter) eluálunk. A 10,5 g (52,7%) benzilidin-terméket (cím szerinti vegyület) nem lehet kristályosítani, így ezt további tisztítás nélkül használjuk a következő művelethez. B) 2,2'-[{5{3-(l,l-DimetiI-etil)-2-fenil-5-oxazolidinil]-metoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] 2,4 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót hexánnal mosunk, és részletekben 10 perc alatt hozzáadjuk 8,95 g (0,0225 mol) 2,3-cisz-[{3-(l,l-dimetil-etil)-2-fenil-5-oxazolidinil }-metoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-2,3- -naftalindiol 150 ml száraz dimetilszulfoxiddal készített oldatához. Az elegyet nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 20 perc alatt részletekben hozzáadunk 8,0 g (0,045 mol) <x-klór-N,N-dipropil-acetamidot olyan sebességgel, hogy a reakcióhőmérsékletet 27 °C alatt tartsuk (22 °C hőmérsékletű fürdőt használunk). A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml metanollal és 700 ml vízzel hígítjuk. A keveréket 4 x 250 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. így kapjuk a biszalkilezett cím szerinti vegyületeí sűrű olaj alakjában, a kitermelés 13,8 g (90%). C) cisz-2,2'-[{5-{3-[(l,l-Dimetil-etil)-amino]-2- -hidroxi-propoxi}-l,2,3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diil }-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid] 13,8 g 2,2'-[{5-,{[3-(l,l-dimetil-etiI)-2-fenil-5-oxazolidinil]-metoxi}-l,2-3,4-tetrahidro-2,3-naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid]-ot 50 ml In vizes sósavban szuszpendálunk, és a szuszpenziót gőzfürdőn 45 percig enyhén melegítjük. Ezután a keveréket 100 ml vízzel hígítjuk, és éterrel mossuk. A savas vizes fázist meglúgosítjuk, és 3 x 300 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk, így 10,7 g sűrű olajat kapunk. Ezt az olajat 275 g semleges alumínium-oxidon kromatografáljuk. Az eluálást 370 ml, 25% hexánt tartalmazó kloroformmal végezve, 1,08 g előterméket kapunk, majd 1,9 liter 25—100% hexánt tartalmazó kloroformmal és 1,6 liter kloroformmal eluálva 8,4 g kissé szennyezett terméket kapunk. A 8,4 g terméket alumínium-oxidon újra kromatografáljuk, az eluálást metanolt tartalmazó etilacetáttal végezve, így 7,9 g terméket kapunk. További savas-lúgos extrahálással végzett tisztítással kapjuk a cisz-2,2'- [{5 - {3-[(l, 1 -dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-1,2,3,4- -tetrahidro-2,3-naftalin-diil}-bisz(oxi)]-bisz[N,N-dipropil-acetamid]-ot sűrű olaj alakjában, a kitermelés 4,79 g (0,008 mol) (39,9%). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
