182231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-imidazolidin- indolin-származékok előállítására
7 182231 8 valamely 1—4 szénatomos alkanolt (például metanolt vagy etanolt) vagy N,N-dimetil-formamidot alkalmazhatunk, adott esetben vízzel képezett elegyeik alakjában. Alkálifém-hidridek felhasználása esetén nem-vizes oldószereket — például dimetíl-szulfoxidot vagy N,N-dimetil-formamidot — alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen 20—40 C°-os hőmérsékleten végezhetjük el és az imidazolidin-gyűrű nitrogénatomjain lejátszódó alkilezés minimális értékre való csökkentése céljából előnyösen viszonylag rövid idő alatt hajtjuk végre a reakciót. A (VI) általános képletű kiindulási anyagokat a szerves kémiából analóg vegyületek szintézisére ismert standard eljárásokkal állíthatjuk elő [Otomasu és tsai : Chem. Pharm. Bull. 23, 1431—1435 (1975)]. így például e vegyületeket az a) eljárással analóg módon állíthatjuk elő a megfelelő 1-helyettesítetlen-indolin-2,3-dionbóI kiindulva. Utóbbi vegyületek a szerves kémiából jólismert eljárásokkal könnyen előállíthatók. A c) eljárásunk szerint valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 jelentése valamely acil- vagy trí-[l—4 szénatomos]-alkil-szilil-csoport) ammónium-karbonáttal vagy karbamáttal reagáltatunk. Amennyiben R3 valamely acilcsoportot képvisel, jelentése előnyösen 1—6 szénatomos alkanoilcsoport (például acetil- vagy propionilcsoport), fenilszulfonil-, p-toluol-szulfonil- vagy benzoil-csoport. Amennyiben R3 tri-(l—4 szénatomos)-alkil-szilil-csoportot képvisel, jelentése előnyösen trimetil-szilil-csoport. Megjegyezzük, hogy c) eljárásunk a korábbiakban tárgyalt a) eljárás módosítása és ezért az a) eljárással kapcsolatban megadott reakció-körülmények között végezhető el. Hasonlóképpen az ammónium-karbonátot vagy -karbamátot kívánt esetben in situ képezhetjük. A (VII) általános képletű kiindulási anyagokat szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. Eljárhatunk például oly módon, hogy valamely, az a) eljárás szerint egy indolin-2,3-dion és hidrogén-cianid reakciójával előállított (IV) általános képletű hidroxi-nitrilt a megfelelő acil-halogeniddel vagy tri-(l—4 szénatomos)-alkil-szilil-halogeniddel (például acetil-, propionil-, fenil-szulfonil-, p-toluol-szulfonil-, benzoil- vagy trimetil-szilil-kloriddal) reagáltatjuk szokásos módon. Az R3 helyén tri-(l—4 szénatomos)-alkil-szilil-csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a megfelelő indolin-2,3- -diont valamely tri-(l—4 szénatomos)-alkil-szilil-cianiddal (például trimetil-szilil-cianiddal) reagáltatjuk 15— 40 C°-os hőmérsékleten nem-vizes oldószerben (például 1,2-dimetoxi-etánban). A d) eljárásunk szerint nitrocsoporttal helyettesített A-benzol-gyűrűt és/vagy R1 helyén nitrocsoporttal helyettesített benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, adott esetben egy helyettesitőt hordozó A-gyűrűt és/vagy egy adott esetben két halogénatomot tartalmazó R'-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület nitrálásával állítjuk elő. A nitrálást szokásos módszerekkel végezhetjük el, például salétromsavval, kénsav jelenlétében, 0—30 C°-os hőmérsékleten vagy füstölgő salétromsavval —20 C° és 10 C° közötti hőmérsékleten. Az ej eljárásunk szerint az A benzol-gyűrűn klórvagy brómatommal helyettesített (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, helyettesítetlen A benzol-gyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületék klórozásával vagy brómozásával állítjuk elő. A klórozást vagy brómozást szokásos módszerekkel végezhetjük el, így például elemi klór vagy bróm segítségével, adott esetben Friedel-Crafts katalizátor (például ferri-klorid, ferri-bromid vagy vaspor) jelenlétében, 10— 100 C°-os hőmérsékleten, előnyösen megfelelő hígítóvagy oldószerben (például kloroformos nitrobenzolos vagy ecetsavas közegben). A klórozást vagy brómozást továbbá szulforil-klorid vagy -bromid felhasználásával, adott esetben jód-katalizátor jelenlétében, előnyösen 10—100 C°-os hőmérsékleten, megfelelő hígító- vagy oldószerben (például ecetsav vagy kloroform) is elvégezhetjük. Az f) eljárásunk szerint az A benzol-gyűrűn és/vagy at R1 szubsztituensen hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, az A benzolgyűrűn és/vagy az R1 szubsztituensen 1—4 szénatomos a’koxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyült tek dezalkilezésével állíthatjuk elő. A reakciót önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el, például valamely szerves tercier bázis (például piridin, kinolin vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített származékaik) és valamely ásványi sav (például sósav vagy hidrogénbromid) elegyével, előnyösen 80—150 C°-on. A szerves tercier bázist előnyösen fölöslegben alkalmazhatjuk, mikoris az oldó- és hígítószer szerepét egyaránt betölti. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóit önmagában ismert módon egy (I) általános képletű vegyület és gyógyászatilag alkalmas kationt tartalmazó bázis reakciójával állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív formáit oly módon állíthatjuk elő, hogy egy racém (I) általános képletű vegyületet megfelelő optikailag aktív szerves bázissal (például optikailag aktív brucin, konin vagy 2-pipekolin) reagáltatunk, majd a diasztereomer sőpár tagjait szokásos módon elválasztjuk (például megfelelő oldószerből — mint például 1—4 szénatomos alkanolból — történő frakcionált kristályosítással), majd a7. optikailag aktív antipódot a sóból megfelelő savval önmagában ismert módon történő kezeléssel (például vizes ásványi savval, mint például híg sósavval) felszabadítjuk. Az aldóz-reduktáz enzimre kifejtett gátló hatást az alábbi standard laboratóriumi teszttel határozzuk meg: Patkányokat streptozotocin adagolásával diabeteszessé teszünk (ezt komoly glükozuria fellépése jelzi). Az állatokat 5 napon át a teszt-vegyülettel naponta kezeljük. Ezután az állatokat leöljük és szemlencséiket és ülőidegeiket eltávolítjuk. Standard feldolgozás után a maradék szorbit-szintet minden szövetben poli-trimetilszilil-származékká történő átalakítás után gáz-folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározzuk. Az in vivo mutatott aldóz-reduktáz-gátlást oly módon számítjuk ki, hogy a teszt-vegyülettel kezelt diabetikus patkánycsoport szöveteiben mért maradék-szorbit-szintet öszszehasonlítjuk a kezeletlen diabetikus patkány-csoportnál és kezeletlen normál patkány-csoportnál kapott értékekkel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
