182224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidepresszív, cisz-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil-amin-származékok előállítására
7 182224 8 fékekkel és — kívánt esetben — emulgeáló és/vagy szuszpendáló szerekkel kombináljuk, hígítókkal, mint vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel és ezek különféle kombinációival együtt. Parenterális alkalmazás céljaira a találmány szerinti vegyületekből oldatokat készítünk szezám- vagy földimogyoróolajjal, vagy vizes propilénglikollal vagy N,N-dimetil-formamiddal. Ezenfelül a fentebb felsorolt vízoldható, nem mérgező ásványi és szerves savaddíciós sókból steril vizes oldatokat készíthetünk. Az ilyen vizes oldatokat szükség esetén megfelelően pufferezzük és a folyékony hígítót először elegendő sóval vagy glükózzal izotóniássá tesszük. Az ilyen vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális injekciók számára. Ebben a vonatkozásban a használt steril vizes közegek könnyen előállíthatok a szakember előtt jól ismert szokásos eljárásokkal. Jellemző száraz szilárd gyógyszerkészítményt állítunk elő a következő anyagok megadott mennyiségének öszszekeverésével : cisz-(lS)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-1-naftil-amin-hidroklorid 50 Nátrium-citrát 25 Alginsav 10 Polivinilpirrolidon 10 Magnézium-sztearát 5 Miután a száraz készítményt gondosan összekevertük, a keverékből olyan méretű tablettákat készítünk, hogy mindegyik 100 mg hatóanyagot tartalmazzon. Hasonló módon 5, 10, 25, illetve 50 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták is készíthetők, minden esetben megfelelő mennyiségű naftil-amin-sót használva. Egy másik jellemző száraz szilárd gyógyszerkészítményt az alábbi anyagoknak a megadott súlyarányokban való összekeverésével állítunk elő: cisz-(l S)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)- 1,2,3,4-te tra h idro-1-naftil-amin-hidroklorid 50 Kalcium-karbonát 20 Polietilénglikol, átlagos molekulasúly 4000 30 Az így előállított szárított keveréket azután gondosan összekeverjük, hogy minden tekintetben teljesen homogén poralakú terméket kapjunk. E gyógyszerkészítményből lágy és kemény zselatinkapszulákat készítünk, minden esetben annyi anyagot használva, hogy mindegyik kapszula 50 mg hatóanyagot tartalmazzon. A következő példák bemutatják a találmányt anélkül, hogy az oltalmi kört korlátoznák. 1. példa Cisz-(IS) (lR)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4--tetrahidro-1 -naftil-amin-hidroklorid A) 3,4-Diklór-benzofenon Részletekben, 35—40 perc alatt, keverés közben vízmentes alumínium-trikloridot (219 g, 1,64 mól) adunk 3,4-diklór-benzoil-klorid (313,5 g, 1,5 mól) benzollal (1,125 liter) és diklór-metánnal (75 ml) készült oldatához, a keverék hőmérsékletét 3—5 °C-on tartva. A reakciókeveréket még 1 óra hosszat 0—5 °C-on tartjuk, majd 2,5 liter jég/víz keverékbe öntjük és a komplex elbomlásáig keverjük. Ezután a szerves és a vizes réteget szétválasztjuk, a vizes réteget etil-acetáttal mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, majd kétszer vízzel és egyszer telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (vízmentes magnézium-szulfát), derítőszénnel kezeljük és vákuumban bepároljuk. A kapott szürkésfehér szilárd anyagot 400 ml forró etil-acetát) pentán elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés 156,8 g (41%). Olvadáspont 100— 102°C. Elemi analízis0 C H Cl Számított 62,21 3,21 28,25 Talált 62,17 3,46 28,06 B) 3-Etoxi-karbonil-4-(3,4-dikIór-fenil)-4-fenil-3--buténsav 3,4-Diklór-benzofenon (398 g, 1,58 mól) terc-butanollal (1500 ml) készült oldatát egymás után kálium-tere - -butoxiddal (169 g, 1,5 mól) és dietil-szukcináttal (401 ml, 2,4 mól) kezeljük. Enyhén exoterm reakció játszódik le, és a kezdetben áttetsző oldat szilárd tömeggé alakul át. A reakciókeveréket lassan visszafolyásig melegítve keverhető fehér szuszpenziót kapunk, melyet nitrogéngáz alatt, visszafolyatás közben körülbelül 16 óra hosszat forralunk. Után a a reakciókeveréket lehűtjük és 2 liter jég/víz keverékbe öntjük. A keveréket 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal (3x1 liter) extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatokat In ammónium-hidroxid-oldattal (3x1 liter) extraháljuk és az egyesített vizes lúgos kivonatokat etil-acetáttal (2 liter) mossuk, lehűtjük 0—5 °C-ra, tömény sósavoldattal lassan pH 1-ig megsavanyítjuk és etil-acetáttal (4x2 liter) extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatokat megszárítva (magnézium-szulfát) és vákuumban bepárolva dietilszukcináttal kissé szenynyezett halványsárga olajat kapunk (477 g, 80% kitermelés). A termékből kivett analitikai mintát petroléterből átkristályosítjuk; ennek olvadáspontja 128— 130 °C. Elemi analízis : C H Cl Számított 60,17 4,26 18,70 Talált 60,37 4,35 18,61 C) 4-(3,4-DikIór-fcnil)-4-fenil-3-buténsav 3-Etoxi-karbonil-4-(3,4-diklór-feniI)-4-fenil-3-buténsavat (227 g, 0,6 mól) 48%-os vizes hidrogén-bromid) jégecet elegyben (1:1, 1,8 liter) szuszpendálunk és a szuszpenziót keverés és visszafolyatás közben 36 óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A reakciókeverékből gumiszerű anyag válik ki, melyet a vizes réteg dekantálása útján izolálunk, majd etil-acetátban (2 liter) oldunk. A kapott szerves oldatot 10%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal (2x2 liter) extraháljuk. Az egyesített kivonatokat lehűtjük 0—5 °C- ra, tömény sósavoldattal lassan pH 1-ig megsavanyítjuk és etil-acetáttal (4x1 liter) extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és vákuumban bepároljuk. A képződött halványbarna olajat (120 g) hexánból kristályosítjuk (91,4 g, 50% kitermelés). Olvadáspont 115— 120 °C. A vegyületből vett analitikai mintát forró ctii-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
