182210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citosztatikus hatású, új N index 1-es fönt-szubszituált N index 3-as fönt, N inex 5-ös fönt-bisz [2,3-epoxi- propil]-izocianursav-vegyületek előállítására
3 182210 4 dilcsoportoknak elsődleges jelentőségük van a citosztatikus hatás szempontjából. A találmány szerinti 1 általános képletü vegyületek mindegyike tartalmaz két ilyen 2,3-epoxi-propil-csoportot. Emellett rendelkezésre áll az illető vegyületcsoportbán szélesebb körben változtatható R csoport. Ezért lehetséges, hogy ezen az R csoporton keresztül a lipofil és hidrofil gyökök eloszlása szabályozható, és bizonyos mértékben a vegyületeknek a szervezet által történő felvétele szabályozható. A találmány szerinti I általános képletü vegyületek előállítását a b) eljárás szerint önmagukban ismert módszerekkel végezzük. így a következő lehetőségek sorolhatók fel: A triglicidil-izocianurátot — előnyösen mólegyenértéknyivízzel, vagy egy megfelelő alkohollal, szekunder aminocsoportot tartalmazó vegyülettel, merkaptánnal, halogénhidrogénnel vagy hidrogénnel, illetve hidrogént leadó szerrel reagáltatjuk. A TGI-ben a három 2,3-epoxi-propiI-csoport egyenértékűsége alapján a reakció során közvetlenül egy termékkeveréket kapunk, mely maga is gyógyászatilag hatásos lehet. A keverékekből a megfelelő I általános képletü vegyületeket alkalmas elválasztási módszerrel, például preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan vagy oszlopkromatográfiásan választjuk el. Az eljárás során egy 2,3-epoxi-propil-csoportot az I általános képletü vcgyület R csoportjává alakítunk. A 2,3-epoxi-propil-csoport hidrogénnel vagy hidrogént leadó szerrel történő reduktív kezelésénél egy R monohidroxi-propil-csoport képződik. Hidrogént leadó szerekként például a hidridvegyületek, például a komplex bórhidridek, például a nátriumbórhidrid alkalmazhatók. Más esetben a triglicidil kiindulási anyagot egy nukleofil, előnyösen mólegyenértéknyinél kisebb mennyiségű A- vegyülettel reagáltatjuk, ezáltal egy diszubsztituált R csoport keletkezik, mely egy hidroxilcsoport mellett az A- csoportot tartalmazza második szubsztituensként, normál esetben a hidroxilezett C-atommal szomszédos szénatomhoz kapcsolódva. Elvileg a TGI 2,3-epoxi-propil csoportjainak ilyen nukleofil reakciópartnerckkel végzett reakciója ismert, és például az Angew. Chemie 80, 851 (1968) helyen írták le. Ez a reakció azonban a TGI nemcsak egy epoxidcsoportjának átalakítását okozhatja, és például ipari méretekben epoxidgyantarendszerek térhálósítására alkalmas. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárásban olyan előnyös eljárási körülményeket alkalmazunk, amelyek a lehető legnagyobb kitermelésnövekedés mellett az I. általános képletü reakciótermékhez vezetnek. A reakció végén a reakcióelegyet izoláljuk, miközben elválasztjuk a kiindulási anyagot, és az egynél több epoxidcsoportnak a nukleofil reagenssel történő reakciójával keletkezett melléktermékeket. A TGI-vegyület előzőekben ismertetett jellegű iT A" nukleofil reagensekkel végzett reakciója során nehéz a kívánt reakeióterméket előnyös termeléssel megkapni, ugyanis a kiindulási vegyület molekulájának 3 epoxidcsoportja a reakcióban egyenértékű. Azok a kísérletek, melyek során a kívánt vegyületet a tri-(2,3-epoxi-propil)-izocianurátot egyenértéknyi mennyiségnél kevesebb nukleofil reagenssel reagáltatva szándékozták előállítani, bizonyították, hogy ez az út csak igen kevés esetben járható, és az esetek többségében nagyon könnyen a triglicidilizocianurát polimerizációja következik be. Viszonylag problémamentesen sikerül 1 : 1 arányú reakcióterméket nyerni, ha reagenseket csupán a merkaptánok, aminok és hidridek közül választunk. Ebben az esetben részlegesen gyűrűnyitott terméket olyan összetételű kiindulási keverékből nyerhetünk, amely a reagenseket 1 : 1 arányban, vagy valamelyik reagenst kis feleslegben tartalmazzák. A TGI megfelelő reakciótermékét azonban már nehezebb kinyerni, például karbonsavakkal, vízzel vagy alkoholokkal. Úgy találtuk, hogy az 1: 1 arányú reakciótermék előállítása meglepően egyszerűen lehetséges, ha a tri-(2,3-epoxi-propilj-izocianurátot feleslegben, mégpedig nagy feleslegben alkalmazott H+ A~ képletü nukleofil reagenssel reagáltatjuk. A reakciót azonban korábban megszakítjuk, és a felesleges nukleofil reagenst, a nem-reagált TGI-t és a szintén képződött di- és triaddíciós termékeket elválasztjuk. A viszszamaradó nyers diglicidilterméket a szokásos módon, például oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Ennél a foganatosítási módnál a nukleofil reakciópartner mennyisége előnyösen a szükséges mennyiség 3—30-szorosa, főként 5—20-szçrosa. A reakciót végezhetjük oldószerben is, kívánt esetben azonban a nukleofil reagens feleslege szolgálhat oldószerként. Olyan oldószerekkel kell dolgoznunk, melyek messzemenően polárosak, azonban a választott reakciókörülmények között előnyösen inertek. Adott esetben olyan oldószert is használhatunk, mely vízzel nem elegyedő. Az oldószer megválasztásával visszaszorítjuk a TGI polimerizációra való készségét és elkerüljük az oldószer epoxidcsoportokra történő addíciója révén létrejövő mellékreakciókat. Végül a reagensek és a kívánt reakciótermékek elválasztásával történő feldolgozás így könnyebbé válik. Különösen alkalmas oldószerek például a halogénezett szénhidrogének, főként a klórozott szénhidrogének. A reakció során 30 C° és 120 C° közötti, előnyösen 40 C” és 100 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk, és egy különösen célszerű eljárási formában olyan körülmények között végezzük a reakciót, hogy a reakcióelegy epoxidtartalma 4—5 óra alatt a felére csökkenjen. A reakció paramétereinek kiválasztásával a reakciótermékek tisztítása gyakran nagyon egyszerű módon lehetséges. A felesleges nukleofil reagenst, a monoglicidil-vegyület egy részét, valamint a reakcióterméknek azt az alkotórészét, melyben mind a 3 epoxidcsoport reagált, gyakran a szerves fázis vízzel történő kirázásával távolíthatjuk el. A nem-reagált TGI teljesen kiválik, ha a visszamaradó reakcióelegyet metanollal keverjük fel. Végül a nyers di-(2,3- -epoxi-propil)-vegyület (1:1 arányú termék) marad vissza, melyet egyszerű frakcionálással, például oszlopkromatográfiás eljárással tisztíthatunk. Megfelelő elválasztó anyag például a szilikagél. Futtatószerként például metilénklorid-etilacetát- vagy metilénklorid-aceton-elegyet alkalmazhatunk. A 2-epoxid-csoportot tartalmazó 1 :1 arányú reakciótermék tisztán történő előállítása és a reakcióelegyből történő kinyerése ebben és a következőkben ismertetett eljárásokban a találmány szerinti eljárás egy lényeges lépése, hasonlóan a szulfoxid-vegyületek merkapto-vegyületekből történő előállításához, melyet a Houben—Weyl 9. kötet (1955) 207—217, valamint a Makromol. Chem. 169, 323 (1979) helyen ismertetnek. Az allilcsoportok a) eljárásváltozat szerinti, persavakkal történő epoxídálását előnyösen oldószerben végezzük. Itt a poláros oldószerek a megfelelőek, például a halogénhidrogének vagy az alkoholok. A reakció során 0—50 C°-on, főként 10—30 C°-on dolgozunk. A persavakat közel egyenértéknyi mennyiségben vagy csekély feleslegben alkalmazzuk. Persavként m-klór-perbenzoesavat alkalmazhatunk, amely könynyen hozzáférhető, és a reakció körülményei között megfelelő. A reakció időtartama 24 óra vagy annál több, például 48 óra. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
