182151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indolizin-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
182.151 A fenti reakciót úgy végezhetőük, hogy egy mól /VI/ képletü vegyületet egy, két vagy három mól brómmal reagáltatunk. Ily módon a következő megfigyeléseket tehetjük:- Ha egy mól brómot használunk, akkor a halogénezés szélektiv módon a /VI/ képletü benzoil-indolizin-származék ‘indolia zin-gyürüjének 1-h.elyzet ében következik be. A /VI/ képletü vegyület a benzoilcsoportban lehet szubsztituálatlan vagy klórral, brómmal vagy metoxicsoporttal mono- vagy diszubsztitualt.- Ha két mól brómot használunk, akkor a halogénezés nem csak a /VI/ képletü vegyület indolizin gyűrűjének 1-helyzetében következik be^ hanem a benzoilcsoport 3- és 5-helyzetében is. ászért az eljárásban kiindulási vegyületként előnyösen olyan /VI/ képletü vegyületet használunk, amely benzoilcsoportj.ában klórral, brómmal vagy metoxicsoporttal van helyettesítve. Ilyen módon el lehet kerülni a különbözőképpen halogénezett vegyületek keletkezését « Az előzőekből következik, hogy ha egy mól /VI/ képletü 2-szubsztituált-3-/3-klór-, 3-bróm- vagy 3-metoxi-4-hidroxl-benzoil/-indolizint reagáltatunk két mól brómmal, akkor az igy nyert halogénszármazekok elegyét szét kell választani. A szétválasztást szokásos módszerrel, például oszlopon végzett kromatografálással lehet végezni.- Ha három mól brómot használunk egy mól 2-szubsztituált-3-/4-hidroxi-benzoil/-indolizinhez, akkor a megfelelő /I/ általános képletü trihalogén-származékok keletkeznek szelektiv módon. d/ Azok az /!/ általános képletü vegyületek, ahol Xp jelentése klór és Xp és Xz, amelyek azonosak vagy eltérők, jelentésük hidrogén, klór, bróm vagy metoxicsoport, úgy állíthatók elő, hogy N-klor-szukcinimidet valamely /VII/ általános képletü benzoil-indolizin-származékkal reagáltatunk, amelynek képletében R és Ts jelentése a fenti, és X2 és X3, amelyek azonosak vagy eltérőek, jelentésük hidrogén, klór. bróm vagy metoxicsoport. A reakciót alkalmas oldószerben, például diklór-etánban, 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon hajtjuk végre, és igy a /VIII/ általános képletü indolizin-származékot nyerjük, amelyben R, Ts, X2 és X3 jelentése ugyanaz, mint a /VII/ általános képletnél. A nyert /VIII/ általános kepletü vegyületet alkáliig ém-hidroxid, például nátrium-hidroxid jelenlétében refluxáljuk és igy alkálifémsót nyerünk, melyet azután halogén-hidrogén-sav, például sósav jelenlétében hidrolizálunk. így nyerjük az /I/ általános képletü vegyületet. A fenti reakciót úgy végezzük, hogy egy mól /VII/ általános képletü vegyületet körülbelül egy mól N-klór-szukcinimiddel reagaltatunk, az Imidet kis feleslegben alkalmazzuk. Ha egy mól /VII/ általános képlett vegyületet egy mól N-klór-szukcinimiddel reagáltatunk, akkor a halogénezés szelektiv módon a /VII/ képletü benzoil-indolizin-származek indolizin-gyürüjének 1-helyzetében következik be. A /VII/ képletü vegyület benzoilcsoportja lehet szubsztituálatlan, vagy klórral, brómmal vagy metoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált. A fenti eljárással előállított vegyületek kémiai szerkezetét a kérdéses vegyületek NMR spektrumának vizsgálatával állapítottuk meg. Úgy találtuk, hogy a kémiai szerkezet megegyezik az /!/ képlettel reprezentált indolizin-származékokéval. 4
