182110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+)-(3-metil -4-oxo-5-piperidinotiazolidin-2-ilidén)-ecetsavészterek előállítására
182.110 A találmány kiterjed olyan gyógyazerkészítmények előállítására ia, amelyek az /I/ általános képletü vegyületek Jobbraforgató izomerőének magas vérnyomás ellenes hatásos mennyiségét tartalmazzák. Atalálmány magas vérnyomásban szenvedő emlőa.Ök kezelését is ismerteti, amely abban áll, hogy az /!/ általános képletü vegyületek Jobbraforgató izomerőének magas vérnyomás ellenes hatásos mennyiségét adjuk be valamely gyógyszerkészítmény alakjában. Az /!/ általános képletü vegyületek Jobbraforgató Izomerőéit, amelyek lényegében mentesek a megfelelő balraforgató izomerektől, a következő módon készítjük: ^ A /II/ általános képletü vegyület /7+/-ozolinonJ Jobbraforgató izomerőét először valamely oldószerben oldjuk. Az alkalmazott oldószer bármilyen, a reakciókörülmények között, a racemizálás szempontjából'közömbös oldószer lehet, elsősorban a klórozott szénhidrogének, igy a diklórmetán és a kloroform Jön számításba. Valamely dipoláros, protonmentes oldószer, igy a hexametilfoszforsavtriamid is hasznosnak bizonyult. A feloldott karbonsavat körülbelül -10 C° és körülbelül 40 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen környezeti hőmérsékleten, adott esetben hűtés közben, felesleges mennyiségben alkalmazott tionilkloriddal, foazíoroxikloriddal, foszforpentaklorlddal vagy foszfortrikloriddal keverjük össze. Ezután a reakcióelegyet 15 - 60 percig reagálni hagyjuk. Ezt követően viszonylag nagy feleslegben /egészen 50 egyen értékig terjedő mennyiségben/ valamely /III/ általános képletü alkoholt adunk az elegyhez, majd az egészet körülbelül 10 - 25 C°-on keverjük. A reakcióelegyet ezután hideg, hig ammóniumhidroxid-oldattal extraháljuk a szervetlen savak, az alkohol és a reagálatlan kiindulási karbonsav eltávolítása érdekében. A szerves fázist ezt követően szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot kikristályos itJuk olyan oldószer hozzáadása utján, amelyben az /I/ általános képletü vegyületek Jobbraforgató izomerjei gyengén oldódnak. Ilyen oldószer például a benzol vagy a ciklohexán. A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott reakciókörülmények módosithatók, de a fent leírt eljárásváltozat előnyös. A találmány szerinti eljárással előállítható /+/-ozolinonalkilészterek farmakológia! vizsgálata teljesen váratlan eredményekhez vezetett, mivel a racemát diuretikus hatása nem volt észlelhető a tiszta Jobbraforgató izomernél. Ezzel szemben meglepő módon azt találtuk, hogy a tiszta Jobbraforgató izomerek nagyfokú antihipertenziv hatással rendelkeznek. A hatásos diU- retikumoknál minden kétséget kizáróan többé-kevéabé erős antihipertenziv hatás volt észlelhető. Ez az antihipertenziv hatás az elektrolitegyensúlyt normalizáló hatásos diuretikumok antiödémás tulajdonságainak tulajdonítható. Korábban azt is megfigyelték az etozolin esetében, hogy éppen a diuretlkusnál kisebb dózisoknál antihipertenziv hatás'Jelentkezik /25 32 180 számú NSZK-bell találmányi bejelentés/. Ezekből a megfigyelésekből csak arra lehet következtetni, hogy éppen a tiszta óptikai izómerek esetében mindkét irányú aktivitás létezhet. Ezekre a külön-külön létező mechanizmusokra ezideig még nem történtek utalások. A találmány szérinti felismerés nem csupán tudományos 3
