182091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-alkilezett pregnán-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
182.091 eljárásnak a hátránya az, hogy a kitermelés kicsi. Egy másik módszer a b/ eljárás, mely szerint a 21-alkil-caoportnak a 20-oxo-17o(-oxl-szteroidmolçkólába való bevitelére a 3 94-7 378« azámu Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárást alkalmazzak. Az ismertetett eljárás szerint valamely, a pregnán-sorozatba tartozó 20-oxo-17oé-oxi-szteroidot úgy alkilezünk a 21-helyzetben. hogy először tritil-litiámmal, litium-dialkil-amiddal - előnyösen litium-di-/i-propll/-amiddal - vagy egy Grignard reagenssel a kiindulási anyag /^2 _eDOlátsóját képezzük, majd a kapott-enolát-sót egy 1-4 szénatomos alkil-halogeniddel, előnyösen eçy 1-4 szénatomos alkil-jodiddal, például metil-jodiddal reagaltatjuk. A reakció során a 17ú£-helyzetben nem előnyös a szabad hidroxilcsoport jelenléte, mert ez aikilezödhet a reakció során. A 17o(-oxi-azubsztituena előnyösen egy 17í<-OE2 képletü- 1^-aciloxi-csoport. Az alkilezési eljárás kiindulási anyagai a /II/ általános képletü 2O-oxo-170(-oxi-pregnán-származ ékok. A /II/ általános képletben az 5/6/-áelyzet telitett, jelentése a megadott jelentésű I?2 csoport, A jelentése védett hidroxi-csoport, B jelentése hidrogénatom vagy egy acilezett ^-helyzetű hidroxicsoport, előbbi esetben Zl9_vegyületet alkalmazunk, utóbbiban 9/10/ telitett vegyületet. A védett 3-üidroxicsoçort célszerűen tetrahidroçiranil-éter-csoport. Ez az éterkepzés kiküszöböli a nemkivanatos mellékreakciók, például az O-alkilezés lehetőségét, mely 0-alkilezés a 21-helyzetü alkilezéssel egyidejűleg menne végbe, ha a molekula szabad 3-hidroxi- vagy 3-aciloxi-csoportot tartalmazna, továbbá a C-alkilezés lehetőségét, mely a szabad 3-oxocsoporthoz képest c<-helyzetben menne végbe, ha ilyen lenne a molekulában. Azt tapasztaltuk, hogy a 3-0-alkilezett termékek, melyek akkor képződnek, ha az alkilezési reakció során a molekulában szabad 3-üidroxi csoport vagy annak ac ils zár mázé ka van jelen, igen nehezen hidrolizálhatók vissza a kívánt 3-üidroxicsopoxtta, melynek jelenléte szükséges a végtermék előállításához, mivel a kívánt végterméket a 3-hidroxicsoport 3-oxocsoporttá oxidálásával állíthatjuk elő. Hasonlóképpen, ha a kiindulási anyag molekulájában 11- -hidroxi szubsztituens van jelen, ezt is meg kell védeni az alkilezési reakció alatt, hogy elkerüljük a 11-0-alkilezett származékok képződését, melyek nehezen alakíthatók vissza szabad hidroxlcsoportot tartalmazó származékokká. Ha a molekula 11 -hidroxi-csoportot tartalmaz, úgy ezt sztérikusan erősen gábtolt helyzete miatt célszerű észter alakjában védeni, például acetátjaként, mely esetben maga az acilcsoport aikilezödhet^ Egy harmadik módszer a o/ eljárás a találmány szerinti vegyületek előállítására, a 21-hidroxi-szármázékokból kiindulva hajtható végre /3 064 017. és 3 280 159« azámu Amerikai E- gyesült Államok-beli szabadalmi leírások/. A módszer lényege az, hogy a 21-hidroxicsoportot ismert módon eltávolítjuk a molekulából /I 167 829* számú NSzK-beli szabadalmi leírás/. A 21-hidroxicsoportot szulfonsav-észtercsoporttá, például meziláttá alakítjuk valamely szerves szulfonsav-halogeniddel, pél3
