182068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[Z-2-(fur-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido] cef-3-ém-4-karbonsav nátriumsójának (nátrium-cefuraxim) előállítására
182.068 A találmány tárgya ujj eljárás a cefalosporin antibiotikum: /GR, 7R/~3-karbamoiloximetll-7-2Z-2-/£ur-2-il/-2-metoxiiminoacetamldo7-cef~3-em-4-karbonsav nátrium sójának előállítására, A fenti vegyület cefuroxim néven ismert. A cefuroximot az 1 453 049 azámu nagybritanniai szabadalmi leírásban irták le, mint értékes széles spektrumú antibioti*kumot, melyet a Gram-pozitiv és Gram-ne^ativ mikroorganizmusok! széles skálájával szembeni nagyfokú hatas jellemez. Ezt a tulajdonságot fokozza a vegyület nagyfokú stabilitása a Gram-negativ mikroorganizmusok által termelt ,^-laktamázokkal szemben. .Ezenkívül a vegyület igen stabil a testben, mivel az emlős észterázok hatásának ellenáll és emberi és állati szervezetbe történő parenterális adagolás után magas szérumszintet ad, miközben a szérum megkötése alacsony. A cefuroximot emberi és állat-gyógyászati gyógyszerként adagolhatjuk nem-toxikus származékként, azaz a cefuroxim az adagolt dózisban fiziológiailag elfogadható. Nem-toxikus származékok közé tartoznak a sók, igy például az alkáli fém, az alkáli földfém és a szerves bázis sók, melyeket steril lázkeltő anyagtól mentes vizzel összekeverve injektálható vizes oldatot vagy szuszpenziót kapunk. Az 1 453 049 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban a cefuroxim nátrium sóját úgy Írják le, mint injekciózásra alkalmas anyagot. A továbbiakban a nátrium sót nátrium-cefuroximnak nevezzük. Az 1 453 049 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban leirt egyik eljárás szerint a cefuroxim antibiotikumot úgy állítják előj hogy a megfelelő 3-hidroximetil vegyületet például ENCO általános képletü izocianáttal - ahol R jelentése labilis szubsztituens - karbamoilezik, majd az N-védő karbamoiloximetil-cSoportot a’3-helyzetben lehasitják és igy a .kívánt 3-karbamoiloximetil vegyületet kapják. A savat ezután például nátri^ um 2-etilhexanoáttal kezelhetik a nátrium-cefuroxim előállítása céljából. A fent említett N-védőcsoport lehasitását például vizes hidrolízissel is végezhetik metanol és nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében. A lehasitási lépés vizes közegben való végrehajtása számos hátrányt hordoz magában. A 3-hidroximetil vegyület karbamoilezését előnyösen nem-hidroxil oldószerben végzik és Így a terméket extrahálással kell vizes közegbe átvinni. Hacsak azextraktumot nem vetik további kezelésnek alá. Ez az extraháláé általában nem ad megfelelő koncentrációjú vizes oldatot, amely a cefuroxim nátrium sójának közvetlen izolására alkalmas volna, különösen a só vizoldékonyságának tükrében. Azt találtuk, hogy a 3-N-védő karbamoiloximetilcsoportot úgy hasíthatjuk le, hogy a nátrium-cef uroximot közvetlenül kapthatjuk anélkül, hogy a savat izolálni kellene. A nátrium-cefuroximot ily módon jó termeléssel nagy tisztasággal és kristályos formában állítjuk elő. A nátrium-cefuroximot ezenkívül steril íeltételék-ffiellett könnyenátkristályos 11hatjuk.--------------s------A találmány egyik előnyös foganatositási módja szerint nátrium-cef uroximot kivánt esetben szolvátként állíthatunk elŐ> oly módon, hogy valamely I általános képletü vegyületet - ahol R1 jelentése bázis-labilis csoport - vízmentes közegben alkoholizisnek vetünk alá az oldószerben oldódó bázikus katalizátor jelenlétében, ahol a bázikus katalizátor olyan savnak a nátrium sója, amelynek pK értéke nem kisebb 3,5-nél, majd a nátriu^n-2
