182065. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-vázat tartalmazó vegyületek halogénezésére
182.065 a termodinamikailag stabil termékké, és maga a halogénezési reakció is jól lefolytatható. A találmány szerinti eljáráshoz ugyanazon oldószereket használjuk, mint amilyeneket a trifenil-foszfit-halogén kinetl*kus komplexek előállítása kapcsán a fentiekben leirtunk. Előnyösen aromás szénhidrogéneket vagy halogénezett szénhidrogéneket használunk. à II általános képletü kiindulási tiazolin-azetidinon-enol-származékokat az 1972. december 12-én megjelent 3»705*89é számú,.Amerlkai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban Ismertetett módon^ a megfelelő VIII általános képletü vegyületek enyhe körülmények között végzett ózonclizise utján állítjuk elő. A tiazolin-azetidinon-enol-származékoknak mint a 3-hidroxi-cefem-szármázékok a köztitermékeinek az előállítását az 19?8. március 14-én megjelent, 4^079*181 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leiras ismerteti. A jelen találmány szerinti enol-halo^énezés utján nyert tlazolin-azetidinon-vinil-halogenid-s származékokat a szokásos laboratóriumi módszerekkel, például kirázással, kristályosítással és átkristályositással, oldószeres eldörzsöléssel és kromatográfiás utón különíthetjük el és tisztíthatjuk. ' A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. A példákban a magmágneses rezonancia spektroszkópiai /NME/ mérések során nyert kémiai eltolódás-értekeket ^'-értékekként, ppm-egységben, a csatolási állandókat /J/ pedig Hz-egységben adjuk meg. 1. példa Alfa-/3 ’-Eenöxi-met11-7*-oxo-2,6-diaza-4-tiabicikloi3.2 • 0/hept-2*-én-6 *-il/-alfa-/l*-klór-etilidén/-ecetsav-/p-nitro-benzil/-észter 16 ml szén-tetrakloriddal és 20 ml diklór-metánnal készült klór-oldathoz -10 C° hőmérsékleten olyan sebességgel adagolunk hozzá 3,14 ml /12 millimól/ trifenil-foszfltot, ho^y a hőmérséklet ne haladja meg a -5 C°-ot. A foszfit beadagolása után szintelen oldatot nyerünk. Az oldatot megint -10 0° hőmérsékletre hütjük, és hozzáadunk 2,34 g /5,4 millimól/ alfa-/3’-fenoxi-metil-7*-oxo-2,6-diaza-4-tiabiciklo 3*2.0 hept-2*- én-6*-il/-alfa-/l*-hidroxi-etilidén/-ecetsav-/p-nitro-benzil/-észtert. Miután e vegyület legnagyobb része beoldódott, 50 perc !alatt becsepegtetjük 1,45 ml /13 millimól/ piridin 10 ml diklóri-metánnal készült oldatát. Utána a hütőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet körülbelül 70 percig szobahőmérsékleten keverhetjük. Ezután az elegyet etil-acetáttal higitjuk, és kimossuk kétszer 50 ml 1 normál sósav-oldattal, utána 50 ml telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül 100 ml telitett vizes nátrium-klorid oldattal.- A szerves oldószeres oldatot ma^néziumf~szulfáton megszáritjuk és az oldószert csökkentett nyomáson le•deszt illái juk. Ily módon a cim szerinti vegyület cisz- és transz-, '-izomerjének 1.4 g súlyú elegyét nyerjük. Az izomereket 40 g szilikagélen végzett kromfctografálással választjuk szét, eluensíként etil-acetát és toluol 1:9 arányú elegyét használjuk. 'Az oszlopról elsőként eluált izomer: ÏJMB-spektrum /deutero-kloroform/: 0 = 2,63 /s,3H/, 4,65 /ABq, 211/, 5,2 /s, 2H/, 6,01 /s, 2H, béta-laktám-H/ és 6,7-8,3 /ArH/• 9
