182052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(szin)-metoximino-acetamido]-cef-3-ém-4 karbonsav származékok előállítására
182.052 karbamoilpropioniloxi-, 4-karboxibutiriloxi-csoporttá 1 stb. vannak szubsztituálva. Továbbá az aromás karbonsavak aciloxi-származékait, melyek adott esetben hidroxi-, karboxi-, karboetoxikarbamoil- vagy karboetoxiszulfamoil-csoporttal, például -hidroxi-' -fenil-acetoxi-, 2-karboxibenzoiloxi-, 2-/karboetoxikarbamoil/-benzoiloxi-, és 2-/karboetoxiszulfamoil/~ben- . zoiloxi-csoporttal vannak szubsztituálva..Az R^-el felölt halogénatom lehet például klór, bróm vagy jód. Az /V/ általános képletü vegyületben Rc-el jelölt nukleofil vegyület maradéka ugyanazt a nukleofil vegyület maradékot jelenti, mint amit az R^ képvisel, kivéve az.R^ által jelölt aciloxi-csoportot vagy karbamoiloxi-csoportob. Ennek a reakciónak a végrehajtásához azonban célszerű olyan /IV/ általános képletü vegyületet használni, amely valamely rövidszénláncu alifás karbonsavból származó aciloxi-csoportot, például acetiloxi-csoportot tartalmaz. A reakcióban alkalmazott nukleofil vegyület megfelel az /V/ általános képletü vegyületben R^-tel jelölt nukleofil vegyület maradékának. Különösen előnyösek a heterociklusos biol-vegyületek,például a merkapto-vegyületek, melyek adott esetben szubsztituálva lehetnek. Az R^ által képviselt maradéknak megfelelő nukleofil vegyületek közül alkalmazhatók a szabad merkapto- vegyületek, bár előnyösebb azokat alkálifém-sók formájában, például nátrium- vagy ká'lium-sók formájában használni. A reakciót célszerűen valamely oldószerben hajtjuk végre. Használhatunk például vizet vagy olyan szerves oldószert, amely vizzel elegyedik és nem lép reakcióba az alkaltaazott reagensekkel." Ilyen péL- dául a dimetilformamid, dimetilacetamid, dioxán, aceton} alkohol, acetonitril, dimetilszulfoxid és tetrahidrofurán.Bar a reakcióhőmérséklet és idő függ a kiindulási anyagoktól és az alkalmazott oldószertől, de általában 0-tól néhány napig terjedhet. A reakciót célszerűen közel semleges közegben vezetjük,de végezhetjük körülbelül 2-8 közötti pH érték között, célszerűen 5-8 pH között is. A reakció lefolyását néha azzal segíthetjük, hogy felületaktív kvaterner ammóniumsót adunk hozzá, például trimetilbenzilammóniumbromidot, vagy trietilbenzilammóniumbromidot vagy trietilbenzilammóniumhidroxidot. Sőt, még jobb eredményt kapunk,ha a reakciót iners gáz atmoszférában például nitrogénben hajtjuk végre, hogy a merkapto-vegyület oxidációját megakadályozzuk. 3» Az /I/ általános képletü cefalosporin-származékot úgy is előállíthatjuk; hogy egy /VI/ általános képletü 7- 2-/2- -aminotiazol-4— il/-2-/szin/-hidroxiiminoacetamido'-cefalosporon származékot, amelyben R^ és.R^NH- jelentése az előbbiekkel azonos, O-helyzetben metilezünk. A O-helyzetü metilezést úgy végezzük, hogy a /IV/ általános képletü vegyületet valamely metilezőszerrel reagáltatjuk /3. eljárás/. Ezt a O-helyzetü metilezési reakciót valamely oldószerben, jéggel való hűtés mellett vagy szobahőfok közelében végezzük, és a reakció legtöbb esetben néhány perc,esetleg néhány óra alatt teljesen végbemegy. Az oldószer bármi lehet,ami nem zavarja a reakció lefolyását»például éterek mint tetrahidrofurán,dioxán,stb. rövidszénláncu alkoholok, pl. metanol.etanol,stb. halogénezett szénhidrogének, pl. kloroform, metilenklorid, stb. észterek például etilacetát, butilacetát, stb*, amidok például N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, stb. viz, vagy ezek 7
