182052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(szin)-metoximino-acetamido]-cef-3-ém-4 karbonsav származékok előállítására
182.052 rénban feloldjuk, majd 226 mg tiokarbamidot éa 4-06 mg nátriumacetát trihidrátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, 10 ml vízben oldjuk és az oldat pH-ját nátrium-hidrogénkarbonáttal 7-re állítjuk be. Amberlit XAD-2 gyantával oszlopkromatográfiásan tisztítva 120 míg nátrium-7-L2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamidoJ -3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karboxilátot kapunk fehér por alakjában. Az NMR spektrum és egyéb tulajdonságok alapján ezt a terméket az 1. példa szerintivel azonosnak találtuk. 7. példa 1/ 45 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 1,11 g 2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoecetsavat és keverés közben 815 mg tri-n-hutilamint adunk hozzá. Az elegyet -10 °C-ra hütjük és cseppenként 544 mg klórhangyasav-izobutilésztert adunk hozzá, majd ezen a hőfokon 2 óráig keverjük. Ezután 40 ml 50 %-os vizes tetrahidrofuránban oldott 741 mg tri-n-butilamint és 1,4 g 7-amino-3-/N-klóracetil/karbamoiloximeti1-3-cefem-4-karbonsavat adunk hozzá hidegen. Az elegyet jéghütés mellett 1 óráig, majd szobahőmérsékleten további 2 óráig keverjük. A tetrahidrofurán nagy részét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 25 ml vízzel hígítjuk és 40 ml etilacetáttal mossuk. A vizes fázis pH_ját 25 ml'etilacetát hozzáadása után 1 N sósavval 2,5-re állítjuk be. A két fázist elválasztjuk, a vizes fázist továbbá extraháljuk kétszer 50 ml etilacetáttal. Az összegyűjtött extraktumokat 100 ml telitett konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és betöményitjük.Olajos termék formájában 1 g 7-!2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2- -/szin/-metoxiiminoacetamidJ-3-/N-klóraceti1/karbamoiloximetil-3-cefem-4~karbonsavat kapunk. 2/ A fentiek szerint kapott terméket 22 ml tetrahidrofu= ránban feloldjuk, majd 499 mg tiokarbamidot és 892 mg nátrium-acetát trihidrátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és 10 ml vízben feloldjuk. Az oldat pH-ját nátrium-hidrogénkarbonáttal 7-re állítjuk be. Amberlit XAD-2- gyantás oszlopkromatográfiáva1 tisztítva 153 mg nátrium-7- 2- -/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamido -3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karboxilátót kapunk fehér por alakjában. Az NMR spektrum és egyéb adatok alapján azt a terméket az 1. példa szerintivel azonosnak találtuk. 8. példa 20 ml tetrahidrofuránban feloldunk 277 mg 2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoecetsavat és 270 mg t-buti1-7-aminodezacetoxicefalosporánsavat, majd ezt követően 206 mg diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. Az elegyet keverés közben szobahőmérsékleten 6 óráig reagáltatjuk. A kicsapódott karbamid-származékot leszűrjük a szürletet 50 ml vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist 0,5 N sósavval, majd vízzel, ma^d telitett konyhasóoldattal mossuk az említett sorrendben. Szárítás és betöményités után 320 mg t-butil-7-L2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacefcamidojdezacetoxicefalosporanátot kapunk olaj formájában. NMR spektrum /60 MHz, CDClj/: 1,53 ppm/9H, szinglett, t-C^H^/, 2,13 ppm/3H, szinglett, 3-CH^/, 3,39 ppm/2H, kvartett, 2-CH2/, 4,06 ppm/3H, szinglett, =N0CH^/, 4,29 ppm/2H, szinglett, 29
