182052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(szin)-metoximino-acetamido]-cef-3-ém-4 karbonsav származékok előállítására
182 052 4,40 ppm/2H, szinglett, 010H2C0/, 7,57 ppm /1H, szinglett, tiazol 5-rH/. 7« összehasonlitó példa Etil 2-/2-aminotiazol-4-il/-2-metoxiiminoacetát szín- és anti-izomerjeinek 7:8 arányú elegyéből 2,58 g-ot klóracetil-klorid eegitségével klóracetilezünk az 5» összehasonlitó példában leirt módon, és a kapott elegyhez 50 ml étert adunk.’ A kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük /"A" termék/. Az NMR spetkrum és egyéb tulajdonság alapján ezt a terméket az 5. összehasonlító példában kapott etil 2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetáttal azonosnak találtuk. Kitermelés 600 g. A szürlet betöményitése után kapott olajat /2,42 g, szin- és anti-izomérek elegye/ 5 nil viz és 80 ml etanolban oldott 879 mg kálium-hidroxidhoz adjuk jéghütés mellett, és az egész elegyet ezen a hőfokon 15 percig keverjük. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 50 ml vizzel higitjuk és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vizzel mossuk és szárítjuk. Az etilacetát ledesztillálása után 577 mg etil 2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetátot kapunk /"Bn termék/. Az NMR spektrum és egyéb tulajdonságok alapján ezt a terméket az 5. összehasonlító példa szerint előállított termék szin-izomerjének ta-4- láltuk. Az /A/ és /B/ termék összes kitermelése 1076 g, 96,8 %. 8. összehasonlító példa 600 ml 50 %-os tetrahidrofuránban 67,8 g etil 4-klór-5- -oxo-2-hidroxiiminoacetátot oldunk, majd ezt követően 155 g nátrium-acetát trihidrátot és 53,2 tiokarbamidot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük. A^reakcióelegy pH-ját nátrium-hidro^énkarbonáttal 7,0-ra állítjuk be,és konyhasó'hozzáadása után kétszer 500 ml tetrahidrofuránnal extraháljuk. Az összegyűjtött extraktumokat vizzel mossuk és szárítjuk. Ezután a tetrahidrofuránt ledesztillálva 27,5 g etil 2-/2-aminotiazol-4-il/-2-hidroxiiminoacetátot kapunk kristályos alakban. Az NMR spektrum alapján és egyéb adatok szerint ezt a terméket a szin- és anti-izomerek 82:18 arányú elegyének találtuk. Hasonló reakció végezhető nátrium-acetát nélkül is. A fenti vizsgálatok alapján a keletkezett terméket 25:75 arányú szin- és anti-izomer elegynek találtuk. 9» összehasonlító példa A 8. összehasonlító példában leirt reakciót ismételjük meg azzal az eltéréssel, hogy az 50 %-os vizes etanol helyett 50 %-os vizes tetrahidrofurán oldatot használunk. Ebben az esetben is. ha nátrium-acetátot használunk, az etil 2-/2-aminotiazol-4-il/-2-hidroxiiminoacetát szin- és anti-izomerjeinek 87:13 arányú elegyét kapjuk. Ezzel szemben, ha a reakciót nátrium-acetát nélkül végezzük, 50:50 arányú szin- és anti-izomer elegyet kapunk. A szin- és anti-izomerek* arányát NMR spektrummal és egyeb módszerekkel határoztuk meg. 10. összehasonlitó példa A 9. Összehasonlitó példában leirt reakciót ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy N,N-dimetil-acetamidot használunk az 50 %-os vizes tetrahidrofurán oldat helyett. Az eljárás során az etil 2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-hidroxiiminoacetát szin- és anti-izornerjéinek 85:15 arányú elegyét kapjuk. 18
