182019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-alkilezett aminoalkoholok előállítására
182.019 menyek körülbelül 0,1-100 %, különösen körülbelül 1- körülbelül 50 % hatóanyagot, a liofilizált készítmények akár 100 % hatóanyagot is tartalmazhatnak. Az adagolás különböző tényezőktől, igy az adagolás módjától, a beteg korától éa/vagy állapotától függ. A napi adag orális adagolás.eset én körülbelül 70 kg súlyú melegvérdeknek körülbelül 0,005-0,1 g. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa 40 g nyers o(.-{N-[2-/275-dihidro-2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzoxazin-6-iloxi/-l-met i let i Q-aminome ti í\ -ben zilál kohol 450 ml metanollal készített oldatát összekeverjük 100 ml izopropilaminnal, és az elegyet 1,5 órán át forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával. A reakclóelegy bepárlása'után habszerü anyag marad vissza, ezt lehetőleg kis mennyiségű forró izopropanolban feloldjuk. A képződött kristályokat több napi állás után leszűrjük, a termék az oC-ÍIT-[2-/3-karbanoil-4-hidroxi-fenoxi/-l-metil-etiïJ-aminometiÙ-benzilalkohol diasz tereoizomerjeinek az elegye, amelynek olvadási tartománya körülbelül 120- -I50 °G. Kitermelés 59 %• Izopropanolból végzett frakcionált átkristályositással kapjuk a tiszta enantiorner-párokát, amelyek 166-168 °C-on, illetve 152-154 °G-on olvadnak. A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő. a/ 2,5-Dihidroxi-benzamidot Irvine és munkatársainak módszere szerint /Synthesis, 1972., 568./ feleslegben levő acetonnal 2,3-dihidro-2,2-dimetil-6-hidroxi-4H-l,3-benzoxazln-4-onná alakítunk, amelynek olvadáspontja 215-216 ÓG. b/ 70 g 2j3-dihidro-2,2-dimetil~6-hidroxi-4H~l,3-benzoxazon-4-ont 30 órán át forralunk visszafolyató hütő alkalmazásával, keverés közben, 400 ml acetonitrilben 100 g káliumkarbonáttal és 32 ml klóracetonnal. További 3»2 ml klóraceton beadagolása után a reakcióelegyet további 15-20 órán át melegítjük. Ezután a még meleg reakcióelegyet leszűrjük, a maradékot acetonnal alaposan kimossuk, és az egyesitett szürletet bepároljuk. A kristályos maradékot toluolbol átkristályositjuk, igy 2,3-dihidro-2,2-dimetil-6-/2-oxopropoxi/-4E-l,3-benzoxazin-4- ont kapunk, amelynek olvadáspontja 125-126 °G. c/ 26,6 g 2,3-dihid ro-2,2-dimetil-6-/2-oxo-propoxi/-4H-1,3-benzoxazin-4-on és 14,6 g oC-/aminometil/-benzilalkohol 450 ml metanollal készült oldatát 50 mg tömény kénsav és 4 g, . szénre felvitt platina katalizátor jelenlétében i mólekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük normál körülmények között, A katalizátor leszűrése után kapott, nyc— '1'T ' 0 /n ’ hidr0-2,2-dime111-4—0X0-4H-1,3-benzoxaz : -aminometil^-benzilalkoholt tartalmazó oldatot feldolgc kül hidrolizáljuk. d/ Az 1. példában alkalmazott vegyületet a 2.c/ példa szerinti módon az l.b/ példában kapott ketonból és oC-/aminometil/-benzilalkoholból előállított Schiff-bázia nátriumbórhidriddel végzett redukálásával állíthatjuk elő. 11
