181997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidroazepin-, piperidin- és pirrolidin- származékok előállítására
3 181997 4 mos, előnyösen 1—4 szénatomos csoportokat értünk. Például, ha R kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent, úgy ez például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport lehet. Hasonlóan, az R1 szubsztituens például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport lehet. 5 Az I általános képletű vegyületek az alábbiakban leírt eljárásokkal II általános képletű aromatizált származékokká alakíthatók át, ahol n és R1 jelentése a fenti, Rz hidrogénatomot vagy kisszénatomszámú alkilcso- 10 portot, és R3 hidrogénatomot, kisszénatomszámú alkil-, kisszénatomszámú alkenil- vagy kisszénatomszámú alkinilcsoportot jelent. Ha R3 jelentése kisszénatomszámú alkenil- vagy kis- 15 szénatomszámú alkinilcsoport, a kettős- vagy a hármaskötés az alkenil- vagy alkinilcsoportnak nem az 1-helyzetében van jelen; alkalmas alkenil- vagy alkinilcsoport például az allil-, propargil-, 3,3-dimetil-allil és 1-metil-2-propinil-csoport. 20 A II. általános képletű vegyületeket az I általános képletű vegyületek aromatizálása és adott esetben kisszénatomszámú alkilcsoportot bevezető O-alkilezése vagy O-aril-alkilezése útján állítjuk elő. A kapott II általános képletű vegyületben R3 hidrogénatomot vagy 25 kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent. Ha a II általános képletű vegyületben R3 jelentése hidrogénatom, szükség esetén „N-alkilezés” útján olyan II általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R3 kisszénatomszámú alkil-, kisszénatomszámú alkenil- vagy kisszénatom- 30 számú alkinilcsoportot jelent. „N-alkilezés” alkalmával a heterociklusos gyűrű nitrogénatomjára kisszénatomszámú alkil-, kisszénatomszámú alkenil- vagy kisszénatomszámú alkinilcsoportot viszünk be. Az I általános képletű vegyület 35 réz(II)-halogeniddel [például réz(II)-bromiddal vagy réz(II)-kloriddal] lítium-halogenid jelenlétében vagy anélkül kezelve olyan II általános képletű vegyületté aromatizálható, ahol R2 hidrogénatomot jelent. A reakciót oldószerben, mint tetrahidrofuránban, vagy elő- 40 nyösen acetonitrilben hajtjuk végre. Az I általános képletű vegyület n általános képletű vegyületté történő aromatizálásra brómos kezeléssel is végrehajtható, például oldószerben, mint kloroformban, metilén-dikloridban vagy szén-tetrakloridban. Előnyösen 1 mol I ál- 45 talános képletű vegyülethez nem használunk 1 mólnál több brómot.Vagy az I általános képletű vegyületet brómos kezeléssel kisszénatomszámú alkanol jelenlétében (például oldószerben, mint benzolban, ciklohexánban vagy acetonitrilben), vagy brómozó reagenssel, 50 mint N-bróm-szukcinimiddel való kezeléssel, például kisszénatomszámú alkanolt tartalmazó oldószerben, mint kloroformban, metilén-dikloridban vagy szén-tetrakloridban aromatizálva és kisszénatomszámú alkilcsoporttal O-alkilezve olyan II általános képletű vegyületté alakítjuk át, ahol R2 kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent. Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek könnyen hozzáférhető kiindulóanyagokból új eljárással állíthatók elő, hogy egy IV általános képletű ciklohexénszármazékot — ahol Q hidrolizálható védőcsoportot, mint kisszénatomszámú alkoxicsoportot (előnyösen metoxi-, etoxi- vagy izopropoxicsoportot), benzil-oxi-csoportot, trialkil-szilil-oxi-, triaril-szilil-oxi- vagy trialkil-szilil-oxi- 65 csoportot (például trimetil-szilil-oxi-csoportot) jelent — egy V általános képletű laktám — ahol n és R1 jelentése a fenti és R4 hidrogénatomot, kisszénatomszámú alkil-, vagy trialkil-szilil-, triaril-szilil- vagy trialkil-szilil-csoportot (például trimetil-szilil-csoportot) jelent, azzal a kikötéssel, hogy ha R1 kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent, akkor R4 hidrogénatomtól eltérő jelentésű — anionjával vagy dianionjával reagáltatjuk és a terméket hídrólizáljuk. Az V általános képletű laktám dianionja akkor állítható elő, ha R4 hidrogénatomot jelent, anionja pedig akkor, ha R4 hidrogénatomtól eltérő jelentésű. Például ha R1 hidrogénatomot jelent és R4 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, az V általános képletű laktám anionja in situ úgy állítható elő, hogy a laktámot alkil-lítiummal (például terc-butil-lítiummal) vagyegy MAáltalános képletű vegyülettelfahol M — MgX csoportot (melyben X jelentése klór-, bróm- vagy jódadom), nátrium-, kálium- vagy lítiumatomot, és A szekunder amincsoportot jelent] reagáltatjuk. Ha M jelentése nátrium-, kálium vagy lítiumatom, az MA általános képletű vegyület fémamid, melyet előnyösen in situ állítunk elő MR5 általános képletű fémvegyület (ahol M nátrium-, kálium- vagy lítiumatomot és R5 alkil-, aril- vagy araiki (csoportot jelent) és szekunder amin reagáltatása útján. A szekunder amin dialkil-amin, például dietil-amin, diizopropil-amin, di-terc-butil-amin, di-n-decil-amin, diciklohexil-amin, N-terc-amil-N-terc-butil-amin, N-izopropil-N-ciklohexil-amin vagy N-(l'-etil-ciklohexil)-l,l,3,3-tetrametil-butil-amin, vagy ciklusos vegyület, például piperidin vagy 2,2,6,6- -tetrametil-piperidin lehet. Előnyös fémamid a lítium-diizopropil-amid. Ha az V általános képletű laktámban R' kisszénatomszámú alkilcsoport vagy hidrogénatom és R4 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, az anion előállítása céljából a laktámot Grignard-reagenssel (előnyösen izopropil-magnézium-bromiddal) vagy dialkil-amino-magnézium-halogeniddel, például bróm-magnézium-diizopropil-amiddal reagáltatjuk. Ha R4 és R1 egyaránt hidrogénatomot jelent, a laktám dianionjának előállítása céljából a laktámot alkil-lítiummal (például terc-butil-lítiummal vagy butil-lítiummal), vagy alkálifém-hidriddel (például nátrium-hidriddel) és utána alkil-lítiummal (például butil-lítiummal) reagáltatjuk. Az V általános képletű laktám anionja vagy dianionja és a IV általános képletű ciklohexén reakciójának termékét előnyösen nem izoláljuk, hanem in situ hidrolizálva I általános képletű vegyülethez jutunk. Ha az V általános képletű vegyületben R4 trialkil-szilil-, triaril-szilil vagy triaralkil-szilil-csoportot jelent, e csoportot hidrolízissel eltávolítva olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol R hidrogénatomot jelent. Az I általános képletű vegyületek és II általános kép- 55 letű egyszerű származékaik hasznos közbenső termékek a találmány szerinti farmakológiailag aktív hexahidroazepin-, piperidin- és pirrolidinszármazékok előállításához. Például az I általános képletű vegyületek — mint említettük — II általános képletű vegyületekké aroma- 60 tizálhatók (és adott esetben kisszénatomszámú alkilcsoporttal O-alkilezhetők vagy O-aril-alkilezhetők). A II általános képletű vegyületek, melyekben R3 hidrogénatomot jelent, a fentiek szerint „N-alkilezhetők” is; előnyösen azokat a vegyületeket N-alkilezzük, ahol R2 kisszénatomszámú alkil-csoportot jelent. A II általános 2
