181976. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3'',4''-diacil-tilozin-származékok előállítására
(19) HU MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS (H) 181976 Bejelentés napja: (22) 1979. IX. 13. (21) (TO—1116) Elsőbbségei : (33) 1978. (32) IX. (31) 14. (113 023), 1979. II. 27. (22 340) Nemzetközi osztályozás : (51) NSZ03 C 07 H 17/08 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: (41) 1982. (42) XII. 28. Japán Megjelent: (45) 1986. VI. 30. ( Szabadalmi Tár. ’ . ) Feltalálók : (72) Szabadalmas: (73) Sakakibara Hideo vegyész, Naka, Toyo Jozo Kabushiki Kaisha, Okegawa Osamu vegyész, Yoshida, Mifuku, Japán Watanabe Toshiyuki vegyész, Mifuku, Fujiwara Tatsuro vegyész, Nitta, Watanabe Susumu vegyész, Nanjo, Matsuda Tetsuo vegyészmérnök, Tokió, Japán (54) Eljárás 3",4"-diaciI-tilozin-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új tiíozin-származékok és sóik előállítására ; ebben a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport ; A, és A2 olyan csoportok, amelyek közül az egyik R2 csoport és a másik R3 csoport, és R2 és R3 jelentése 2—6 szénatomos alkanoil-csoport. A só itt fiziológiásán elfogadható savaddíciós sót jelent. A sóra előnyös példák szervetlen sók, így hidroklorid, szulfát vagy foszfát, vagy szerves sók, így acetát, propionát, tartarái, citrát, szukcinát, maelát, aszpartát vagy glutamát. Más nem toxikus sók is ide tartoznak. A 3"- és 3-helyzetben, valamint a 9-helyzetű hidroxilcsoporton acilezett 16-tagú makrolid antibiotikumok ismertek (a 25 37 375 és a 28 35 547 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat). Az (I) általános képletű új vegyületek az ismert antibiotikum, a tilozin antibakteriális hatásával egyenlő szintű hatással rendelkeznek, és antibakteriális hatásuk erősebb a makrolid-típusú antibiotikumokkal szemben rezisztens törzsek, így a makrolid rezisztens törzsek A csoportja (klinikailag izolált, erithromicinnel, oleandromicinnel és 16-tagú makrolid antibiotikumokkal szemben rezisztens törzsek), B csoportja és C csoportja ellen. Az új vegyületek különösen kiváló antibiotikus hatással rendelkeznek rezisztens törzsekkel szemben a makrolid antibiotikumokkal szemben rezisztens törzsekre ható 4"-acil-tilozinhoz vagy 3-acetil- vagy -propionil-4"-acil-tilozinhoz viszonyítva. Továbbá a makrolid antibioti-2 kumokra jellemző állandó keserű íz csökken, és ennélfogva előnyösen szirupok is készíthetők csecsemőknek, akiknek nem adhatók be tabletták vagy kapszulák. A találmány szerinti (I) általános képletű antibiotiku- 5 mok kiváló hatást tanúsítanak klinikai fertőzések esetén is. Az antibiotikumok használhatók továbbá az állatgyógyászatban és takarmányadalékként is. A tilozin öt hidroxilcsoporttal rendelkezik a 3-, 2'-, 3"-, 4"- és 4"'-helyzetekben. Ezek közül a 3-, 2'-, 4"- és 10 4"'-helyzetű hidroxilcsoportok könnyen acílezhetők, míg a 3"-heIyzetű hidroxilcsoport inaktív. így, ha a 3"helyzetben levő hidroxilcsoportot acilezzük, akkor a más helyzetekben levő reakcióképesebb hidroxilcsoportok is acileződnek, és ennélfogva az eddig ismert aci- 15 lezési eljárásokkal lehetetlen volt a csak 3"- és 4"-helyzetben végzett acilezés. A 3"-helyzetű hidroxilcsoport acilezése esetén a többi hidroxilcsoportot, azaz a 3-, 2'- és 4"-heIyzetű hidroxilcsoportokat olyan védőcsoportokkal kell acilezni, ame- 20 lyek a 3"-helyzetű hidroxilcsoport acilezése után szelektíveellávolíthatók. A 2'-helyzetű hidroxilcsoport részére előnyös védőcsoport rövidszénláncú alkanoil-csoport, míg a 4"-helyzetű hidroxilcsoport részére rövidszénláncú alkanoil-, halogénezett acetil- vagy trimetil-szilil- 25 csoport. A 3-helyzetű hidroxilcsoport alifás karbonsavanhidriddel szervetlen bázis jelenlétében reagáltatva védhető az [aj szerkezeti résszel ábrázolható gyűrűképzéssel, ami a jelen találmány lényege. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek 30 a következő eljárásokkal állíthatók elő. 181976
