181974. lajstromszámú szabadalom • Baktériumellenes, új szinergetikus gyógyszer készítmények előállítására
3 181974 4 sav. A p-laktamáz-gátló penicillinek a kloxacillin, dikloxacillin, oxacillin, flukloxacillin, meticillin és gyógyászatiig elfogadható sóik. Ezek a gyógyászatiig elfogadható sók ugyanazok, mint az I általános képletű cefalosporinok sói. A kloxacillin 6-[{[3-(2-klór-fenil)-5-metil-4-izoxazolil]-karbonil}-amino]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]-heptán-2-karbonsav [Nature 195, 1264 (1962)]; a dikloxacillin 6-[3-(2,6-diklór-fenil)-5-metiI-4- -izoxazolkarboxamido]-3,3:dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav, illetve nátriumsója [Japán, J. Antibiot. 21, 274—284 (1968); Chem. Abstr. 70, 95 267z, 95 265x (1969)]; a flukloxacillin 6-[3-(2- -klór-6-fluor-fenil)-5-metil-4-izoxazolkarboxamido]-3,3- -dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav, illetve nátriumsója (3 239 507 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), a meticillin 6-(2,6-dimetoxi-benzamido)-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav, illetve nátriumsója (2 951 839 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), az oxacillin 3,3-dimetiI-6-(5-metiI-3- -fenil-4-izoxazol-karboxamido)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav, illetve nátriumsója (2 996 501 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A klavulánsav a II képletű 3-(P-hidroxi-etilidén)-7- -oxo-4-oxa-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható sói (827 926 számú belga szabadalmi leírás). Ezek a gyógyászatilag elfogadható sók ugyanazok, mint az I általános képletű cefalosporinok sói. Az I általános képletű cefalosporin és a p-Iaktámgyűrűt tartalmazó, p-laktamáz-gátló vegyület megfelelő aránya a találmány szerint előállított készítményekben bizonyos mértékben változik az elpusztítani kívánt kórokozó baktériumok típusától vagy a szimptómáktól függően, de általában 1 : 0,04—1 : 5, előnyösen 1 : 0,1— 1 ; 1,5 (súlyarányban vagy hatóérték-airányban kifejezve). A találmány szerinti eljárásban a p-laktám-gyűrűt tartalmazó p-laktamáz-gátló vegyületek típusát előnyösen a speciális kórokozó baktériumnak megfelelően választjuk meg. A találmány szerint előállított baktériumellenes hatású gyógyszerkészítményeket előnyösen parenterális injekcióban alkalmazzuk, de az ismert antibiotikumokhoz, így a hagyományos penicillinekhez és cefalosporinokhoz hasonlóan ezeket más dózisformákban és más beadási módokkal is használhatjuk. Alkalmazhatjuk a készítményeket kenőcsök formájában és rektális beadásra megfelelő alakban is. Injekció alakjában használva, a találmány szerint előállított készítményeket az ismert antibiotikum-injekcióknál szokásos szilárd vagy folyékony hordozókkal vagy hígítókkal keverhetjük. A hordozóanyagok közül leggyakoribb a sterilizált víz. A találmány szerint előállított baktériumellenes készítmények természetesen lehetnek por alakúak, amelyeket injekciós célra megfelelő oldószerekben, így sterilizált vízben, glükózoldatban vagy fiziológiás sóoldatban feloldhatunk. Ha a találmány szerint előállított baktériumellenes készítményeket embereknek injekcióban adjuk be, akkor általában az intravénás injekció (beleértve a cseppinfúziót), vagy az izomba adott injekció a legmegfelelőbb. A találmány szerint előállított készítmények dózisát az I általános képletű cefalosporin és a p-laktám-gyűrűt tartalmazó, p-laktamáz-gátló vegyület arányától, a páciens korától és a fertőző betegség típusától vagy szimptómáitól függően választjuk meg. Az injekció megfelelő dózisa általában napi 0,5—10 g hatóérték (potency), de a dózist nem korlátozzuk erre az értékre. Ha a találmány szerint előállított baktériumellenes hatású készítményeket izomba adott injekció alakjában alkalmazzuk, akkor olyan gyógyszerekkel használhatjuk együtt, amelyeket injekciókhoz általában használunk, így érzéstelenítőkkel, például lidokain-hidrokloriddal. A találmány szerint előállított baktériumellenes készítmények hatásosságát a kísérletekkel és az ábrákkal szemléltetjük, amelyek diagrammal mutatják be a kapott eredményeket. Az 1. ábra a 7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-karbonilamino)-p-hidroxi-feniIacetamido]-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsav-nátrium (a továbbiakban T-1551—Na) és a meticillin-nátrium baktériumellenes hatását szemlélteti Escherichia coli TK-3 ellen, amely klinikailag izolált törzs. A 2. ábra a T-1551—Na és a meticillin-nátrium hatását szemlélteti Klebsiella pneumoniae Y-4 ellen, amely klinikailag izolált törzs. A 3. ábra a T-1551—Na és a kálium-klavulanát hatását mutatja Escherichia coli GN 6299 ellen, amely klinikailag izolált törzs. A 4. ábra a T-1551—Na és a kálium-klavulanát hatását mutatja be Klebsiella pneumoniae GN 69 ellen, amely klinikailag izolált törzs. Az 5. ábra a T-1551—Na és a kálium-klavulanát hatását mutatja be Pseudomonas aeruginosa GN 3345 ellen, amely klinikailag izolált törzs. A kísérletekben a hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk meg. 1. kísérlet Klinikailag izolált törzs szaporodását gátló kísérlet Az előírt mennyiségű meticillin-nátriumot vagy T-1551—Na-ot tartalmazó szív-infúziós agart beoltjuk a kísérleti baktériummal, amelynek aránya kb. 108 csíra/ ml. Az agart 18 órán át 37°-on inkubáljuk, majd megvizsgáljuk a kísérleti baktérium szaporodását. A kísérleti eredményeket az 1., 2. és 3. táblázat szemlélteti. Valamennyi táblázatban (+) jelenti, hogy a kísérleti baktérium szaporodott, és (—) jelenti, hogy a kísérleti baktérium nem szaporodott. Az 1., 2. és 3. táblázatból kitűnik, hogy a meticillin-nátrium és a T-1551—Na kombinálása kórokozó baktériumok szaporodásának gátlására szinergetikus hatást fejt ki. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
