181973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3''-helyzetben acilezett makrolid antibiotikumok előállítására
11 181973 12 acilcsoportot metanollal melegítve hasítjuk, és a szililcsoportot vizes savval kezelve távolítjuk el. A (XXI) általános képletű vegyület az [A] eljárásnál előbb leírtak szerint a (III) általános képletű vegyület — ahol R5 jelentése szililcsoport — előállításához hasonló módszerrel állítható elő, és előnyösen a (II) általános képletű antibiotikumra vagy 2'-aciI-származékára számítva 2—5 mól feleslegű szililező reagenst használunk. A (XXI) általános képletű vegyület 3”-acilezésével előállított (XXII) és (XXII’) általános képletű vegyületek az előbb az [A] eljárásnál a (III) általános képletű vegyület 3 "-helyzetben végzett acilezésével előállított (IV) és (IV’) általános képletű vegyületek keverékének kinyerésére alkalmazott módszerhez hasonló módszerrel nyerhetők ki. A szililcsoport és a 18- és 2'-acilcsoport a (XXII) és (XXII’) általános képletű vegyületkeverékről eltávolítható továbbá az előbb [A] eljárásnál leírtakhoz hasonló módszerrel is, ahol a szililcsoportot és a 18- és 2'-acilcsoportot távolítottuk el a (IV) és (IV’) általános képletű vegyületkeverékről, amelyek képletében R5 jelentése szililcsoport. [D] eljárás : Eljárás (I”) általános képletű vegyület — ahol R( jelentése 2—3 szénatomos alkanoilcsoport ; és R2 jelentése hidrogénatom — azaz olyan (Id) általános képletű vegyület előállítására — ahol Ru jelentése 2— 3 szénatomos alkanoilcsoport ; és R3 és R4 jelentése az előbb megadottakkal azonos. A fenti (Id) általános képletű vegyületet a következőképp állíthatjuk elő: Egy (XV) általános képletű 2'-acil-antibiotikumot — ahol R61 jelentése 2—4 szénatomos alkanoilcsoport, és R, és R4 jelentése az előbb megadottakkal azonos — p-nitro-benzoil-halogeniddel reagáltatunk valamilyen tercier szerves amin jelenlétében valamilyen inert szerves oldószerben, így egy (XVI) általános képletű vegyületet kapunk — ahol R52 jelentése p-niUo-oenzoilcsoport ; és R(, R4 és R61 jelentése az előbb megadottakkal azonos — majd ezt a (XVI) általános képletű vegyületet valamilyen 2—6 szénatomos alifás karbonsavanhidriddel alkálifém-karbonát vagy tercier szerves bázis jelenlétében melegítve acilezzük, így a (XVII) általános képletű vegyület — ahol Ru, R3, R4, R52 és R8 jelentése az előbb megadottakkal azonos — és a (XVIII) általános képletű vegyület — ahol Ru, R3, R4, R52 és R8 jelentése az előbbivel azonos — keverékéhez jutunk. Az illető keveréket etanolban ammóniával kezelve eltávolítjuk a 9-heIyzetű védőcsoportot és a 18-helyzetű acilcsoportot, majd vizet tartalmazó metanolban melegítve távolítjuk el a 2'-acilcsoportot. A fenti (XV) általános képletű 2'-acil-antibiotikum ismert módszerrel előállítható az 53—7434 sz. közzétett japán szabadalmi leírásban és a J. Med. Chem. 20 (5), 732—736 (1977)-ben közzétett eljárás szerint. A (XV) általános képletű 2'-acil-antibiotikum 9-helyzetü hidroxilcsoportjának védése p-nitro-benzoil-halogeniddel, előnyösen p-nitro-benzoil-kloriddal tercier szerves aminnal valamilyen iners szerves oldószerben reagáltatva valósítható meg. Iners szerves oldószerekre példaként aceton, 2-butanon, diklór-metán, etil-acetát, dimetoxi-etán, tetrahidrofurán és dioxán említhető. Tercier szerves aminként például piridin, pikolin vagy kollidin, vagy egyéb ismert tercier szerves amin használható. A reakciót jeges hűtés közben vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Ha klórozott acetilcsoportot, például monoklór-acetil- vagy diklór-acetil-csoportot használunk p-nitro-benzoilcsoport helyett védőcsoportként a 9-helyzet részére, úgy a 3-helyzetű acilcsoport az ezt követő eljárás során az illető védőcsoport eltávolításakor egyidejűleg szintén lehasad, ennélfogva a p-nitro-benzoilcsoport az előnyös védőcsoport a 9-helyzet része. Az így kapott (XVI) általános képletű vegyület úgy nyerhető ki, hogy vízzel elegyedő szerves oldószer reakcióközeg esetén a közeg pH-ját 8—10-re állítva a csapadékot kiszűrjük. A vegyület extrakcióval is kinyerhető abban az esetben, ha a reakcióközeg vízzel nem elegyedő szerves oldószer. Ekkor a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a pH 8—10-re állítása után vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk. További tisztítás szükség esetén szilikagélen, alumínium-oxidon vagy adszorpciós gyantán végzett kromatografálással történhet. A (XV) általános képletű vegyület — ahol Rj jelentése hidrogénatom — 3- és 3 "-helyzeteibe különböző acilcsoportok bevitele esetén, nevezetesen (XVII) és (XVIII) általános képletű vegyületek — ahol R’[ és R3 egymástól eltérő acilcsoportokat jelentenek — előállítása esetén a kívánt acilcsoportot, így acetil- vagy propionil-csoportot előbb visszük be a (XVI) általános képletű vegyület 3-helyzetébe. A (XVI) általános képletű vegyület megfelelő alifás karbonsavanhidriddel való acilezését bázis jelenlétében történő melegítéssel végezzük. A bázisra példák alkálifém-karbonátok, így kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát, és tercier szerves aminok, így piridin, pikolin vagy kollidin. A piridinszármazékokon kívül más ismert tercier szerves amin is használható. A reakcióhőmérséklet általában 50—120 °C, előnyösen 80—100 °C. A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől függően változhat, a reakció előrehaladása ugyanis szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiával követhető, a kromatogramon a (XVI) általános képletű vegyület foltjának eltűnése jelzi a reakció befejeződését, ami általában 1— 100 óra. A fenti reakció eredményeképp az eredeti 4"-acilcsoport átvándorol 3"-helyzetbe, és a 2—6 szénatomos alkanoilcsoport, nevezetesen acetil- vagy propionil-csoport lép be 4"-helyzetbe. Továbbá (XV) általános képletű 2'-acil-antibiotikum esetében — ahol R, jelentése hidrogénatom — acileződik a 3-helyzetű hidroxilcsoport. Ezenkívül bizonyos mértékben a 18-helyzetű aldehidcsoport is acileződik, és így a (XVII) és (XVIII) általános képletű vegyületeket kapjuk. A (XVII) és (XVIII) általános képletű vegyületek így előállított elegye kívánt esetben szétválasztható, és tisztítható, azonban maga a keverék felhasználható a következő reakcióhoz. A (XVII) és (XVIII) általános képletű vegyületek 9-helyzetű védőcsoportjának eltávolítása szobahőmérsékleten metanolban vagy etanolban ammóniával kezelve végezhető. Ezzel a reakcióval a (XVII) általános képletű vegyület 18-helyzetű acilcsoportját is eltávolítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
