181965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szubsztituált prolin-származékok előállítására
9 181965 10 3-brpm-propionil-kloridot és 27 ml 2 n nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, és az elegyet 10 percig keverjük a jeges fürdőben, majd három órát szobahőmérsékleten. Hozzáadjuk 7,5g tiobenzoesav és 4,5 g kálium-karbonát 50 ml vízzel készült szuszpenzióját, és az elegyet 18 órát keverjük szobahőmérsékleten. Tömény sósavval való savanyítás után a vizes fázist kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 7,1 g l-[3-(benzoil-lio)-propionil]-L-prolint kapunk, amely etil-acetát—hexán elegyböl átkristályosítva 101— 102°-on olvad. 6. példa L-Prolin-terc-butil-észter 230 g L-prolint feloldunk 1 liter víz és 400 ml 5 n nátrium-hidroxid oldat elegyében. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és élénk keverés közben 460 ml 5 n nátrium-hidroxid oldatot és 340 ml benziloxi-karbonil-kloridot adunk hozzá öt egyforma adagban fél óra alatt. Egy óra szobahőmérsékleten végzett keverés után az elegyet kétszer extraháljuk éterrel, és tömény sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot kiszűrjük, és megszárítjuk. Kihozatal 442 g; olvadáspont 78—80°. Az így kapott (benziloxi-karbonil)-L-prolin 180 g-ját 300 ml diklór-meíán, 800 ml cseppfolyós izobutilén és 7,2 ml tömény kénsav elegyében oldjuk. Az oldatot nyomásálló lombikban 72 órát rázatjuk. A nyomást megszüntetjük, az izobutilént hagyjuk eldesztillálni, és az oldatot mossuk 5%-os nátrium-karbonát oldattal, vízzel, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 205 g (benziloxi-karbon i l)-L-prol in-terc-buti 1-észtert kapunk. A 205 g (benziloxi-karbonil)-L-prolin-terc-butil-észtert 1,2 liter vízmentes etanolban oldjuk, és normál nyomáson 10 g, 10% palládiumot tartalmazó szén katalizátorral hidrogénezzük, amíg csak széndioxid nyom mutatható ki az elmenő hidrogéngázban (24 óra). A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet 30 mmHg nyomáson bcpároljuk. A maradékot vákuumban desztillálva L-proIin-terc-butil-észtert kapunk. Forráspont 50—51°/1 mmHg. 7. példa l-[3-(Acctil-lio)-propionil]-L-proIin-terc-butil-észtcr 5,13 g L-prolin-terc-butil-észtert oldunk 40 ml diklór-metánban, és az oldatot jeges fürdőben lehűtjük. Hozzáadjuk 6,18 g diciklohexil-karbodiimid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd közvetlenül utána 4,45 g 3-(acetil-tio)-propionsavat. Jeges-vizes fürdőben 15 percig keverjük, utána 16 órát szobahőmérsékleten, majd a csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és semlegesre mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 9,8 g I-[3-(acetil-tio)-propionil]-L-prolin-tcrc-butiI-észtert kapunk. 8. példa l-[3-(Acetil-tio)-propionil]-L-proIin 4,7 g l-[3-(acetil-tio)-propionil]-L-prolin-terc-bulil-észtert 34 ml anizol és 68 ml trifluor-ecetsav elegyében oldunk, és az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot néhányszor átcsapjuk éter-hexán elegyböl. A 3,5 g maradékot 25 ml acetonitrilben oldjuk, és 2,8 ml diciklohexil-amint adunk hozzá. A kristályos sót kiszűrjük, és izopropanolból átkristályosítjuk. Kihozatal 3,8 g ; olvadáspont 176—177°. Ásót az 1. példában leírt módon alakítjuk vissza l-[3-(acetil-tio)-propionil]-L-prolinná ; kihozatal 1,25 g; olvadáspont 89—90° (etil-acetát— hexán elegyböl kristályosítva). 9. példa l-(3-Merkapto-propionil)-L-prolin-terc-butil-észter 3,42 g L-prolin-terc-butil-észter 10 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához jeges fürdőben hűtve 1,76 g propio-tiolaktont adunk. A reakcióelegyet 5 percig a jeges fürdőben, majd három órán át szobahőmérsékleten tartjuk, utána 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék l-(3- -merkapto-propionil)-L-prolin-terc-butil-észtert éter— hexán elegyböl kristályosítjuk ; kihozatal 3,7 g ; olvadáspont 57—58°. 10. példa l-(3-Merkapto-propionil)-L-prolin A) eljárás 4,9 g l-[3-(benzoil-tio)-propionil]-L-prolint oldunk 8 ml víz és 5,6 ml tömény ammónium-hidroxid oldat elegyében, és az oldatot egy órán át keverjük argongáz alatt. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, szűrjük, és a szűrleteí etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, nátrium-kloriddal telítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék l-(3-merkapto-propionil)-L-prolint etil-acetát—hexán elegyböl krislályosítjuk ; kihozatal 2,5 g; olvadáspont 68—70°. B) eljárás 0,8 g l-[3-(acetil-lio)-propionilj-L-prolint oldunk 5 ml 5,5 n metanolos ammónia oldatban, és az oldatot argongáz atmoszférában tartjuk szobahőmérsékleten. Az oldószert 2 óra múlva vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk, és hidrogénciklusban levő analitikai minőségű Dowex 50 ioncserélő gyantával töltött oszlopra engedjük rá, és vízzel eluáljuk. A pozitív tiol-reakciót adó frakciókat egyesítjük, és szárazra párolva 0,6 g anyagot kapunk. A terméket az A) eljárásban leírthoz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
