181965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szubsztituált prolin-származékok előállítására

(19) HU MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

(H)

181965

Nemzetközi osztályozás :

W

Bejelentés napja : (22) 1977. II. 11. (21) (SU—939)

Elsőbbsége: (33) 1976. (32) 11 13. (31) (657,792),

1976. VI. 21. (698,432), 1976. XII. 22. (751,851)

Amerikai Egyesült Államok

(51) NSZ03 C 07 D 207/08 C 07 D 207/10

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Közzététel napja: (41) 1983. (12) 1. 28.

( Szabadalmi Tár. J

Megjelent: (45) 1986. VI. 30.

X^TOLAJDON^

Feltalálók : (72)

Ondelti Miguel Angel vegyész, Princeton, Cushman David W. vegyész, Trenton, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok

Szabadalmas : (73)

E. R. Squibb and Sons, Inc., Princeton, New Jersey, Amerikai Egyesül Államok

(54) Eljárás új szubsztituált prolinszármazékok előállítására

í

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű, új szubsztituált prolinszármazékok, izomerjeik és bázisokkal alkotott sóik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Az I általános képletben

R jelentése hidroxilcsoport vagy 1--4 szénalomos alkoxicsoport,

R, és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—7 szénatomos alkilcsoportot vagy fenil-fl—7 szénatomos)-alkilcsoportot jelent, de Rt fenilcsoportot is jelenthet,

R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport, trifenil(1—2 szénatomos) -alkilcsoport, R5 —C— vagy (a)

O

általános képletű csoport, és az előbbi csoportban R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és az (a) általános képletű csoportban R, R,, R3 és R4 jelentése az itt megadott és egyidejűleg azonos R, R[, R3 és R4 I általános képletbeli jelentésével,

R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1—7 szénatomos alkilcsoport és n értéke 0, 1 vagy 2.

Ha R2 (a) általános képletű csoport, az I általános képletű vegyüld szimmetrikus diszulfidot alkot.

Az 1 általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak, nevezetesen az angio-2

lenzin enzim működését gátló hatásuk alapján magas vérnyomást csökkentő hatásúak.

Az angiotenzint átalakító enzim működését gátló hatása alapján a magas vérnyomást csökkentő első is- 5 meit vegyüld a Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro nonapeptid, azonban perorálisan hatástalan [Biochemistry 10, 4033 (1971), Science 196, 441—444 (1977)].

Az Rj, R3 és R4 szubsztituenseket viselő szénatomok 0 mindegyike aszimmetriás szénatom, ha a szubsztituens hidrogénatomtól eltérő; az aszimmetriás szénatom izomerek kialakulását teszi lehetővé. Előnyösek azok a sztereoizomerek, amelyekben a prolin L-konfigurációjú.

:5 Az I általános képletben bármelyik alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú és — ha szénatomszáma 4-ig terjed — metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutii-, terc-butilesöpört ; ha szénatomszáma 7-ig terjed, még pentil-, izopentil-, hexil- vagy heptilcsoport, 10 illetve ezek megfelelő izomerje lehet; előnyös az 1—4 szénatomos alkilcsoport, különösen a metil- és etilcsoport. Az alkoxicsoport az említett 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, olyan alkilcsoport lehet, amely oxigénatomhoz kapcsolódik, például metoxi-, 35 etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi- vagy terc-butoxicsoport. Előnyös a metoxi- és etoxiesoport. Előnyös fenil-alkilcsoport a benzilcsoport.

Az 1 általános képletű új prolinszármazékok különböző — közvetlen vagy közvetett acilezési — módsze>0 rekkel állíthatók elő.

181965