181958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,3,3a-tetrahidro-indolo [3,2,1-de][1,5]-naftridin-származékok előállítására
3 181958 4 cikloalkilcsoport vagy adott esetben helyettesített benzilcsoport, R2 jelentése a fentiekben megadottakkal egyezik — valamely (III") általános képletű a-helyzetben aldehidcsoportot tartalmazó borostyánkősavszármazékkal — amely képletben R8 jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport —, reagáltatunk, a kapott (IIIA) általános képletű vegyületet, amely képletben R, R2 és R8 jelentése a fenti; kívánt esetben önmagában ismert módon az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben R, jelentése eltér hidrogénatomtól, a kapott (IV') és a (IV") általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése hidrogénatom, a következő reagensek egyikével reagáltatjuk: — savas közegben, valamely R9—CHO általános képletű aldehiddel, amely képletben R9 jelentése hidrogénatom, vagy 1—3 szénatomszámú alkilcsoport, ciklopropilcsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituáli fenilcsoport; — nátrium-bór-hidrid jelenlétében valamely R9COOH általános képletű savval, ahol R9 jelentése a fenti; — nátrium-karbonát jelenlétében valamely RtX általános képletű halogénvegyülettel, amely képletben R7 jelentése a fentiekben megadottakkal egyezik, a hidrogénatomot kivéve; —valamely CH2=CH—R' általános képletű vegyülettel, amely képletben R'jelentése a fentiekben megadottakkal egyezik, vagy — valamely R]0COX általános képletű savkloriddal, amely képletben R10 jelentése ciklopropil- vagy fenilcsoport; a kapott (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R6 jelentése COR, általános képletű csoport, kívánt esetben — elszappanosítjuk, majd kívánt esetben savkloriddá, előnyösen tionil-kloriddal, savamiddá alakítjuk, ahol R7 jelentése aminocsoport, metil-amino-csoport, dimetil-amino-csoport, ciklopropil-amino-csoport. Az A„ A2, B, C, D, E, F, J, K, L, valamint az általános reakcióvázlatokon az (I) általános képletű vegyületek előállításának lényeges lépéseit mutatjuk be. Ciklizálás Ai reakcióvázlat A2 reakcióvázlat Az eljárás részletezése (vázlatok) B reakcióvázlat Katalitikus vagy kémiai hidrogénezést végzünk. C reakcióvázlat D reakcióvázlat E reakcióvázlat F reakcióvázlat J reakcióvázlat A redukciót előnyösen kis molekulasúlyú alkoholban alkálifém-bór-hidrid segítségével szobahőmérsékleten végezzük. A két diasztereoizomert kromatográfiás úton választjuk el. K reakcióvázlat Az észter hidrolízisét és a klórhidrát szabad savvá való alakítását ismert módszerekkel végezzük. L reakcióvázlat A savkloridot előnyösen tionil-klorid segítségével állítjuk elő és amiddá való alakítását hagyományos módon végezzük. A reakcióvázlatok képleteiben szereplő R, Rb R2, R6, R,, R' és n jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyezik, Rs valamely 1—4 szénatomos alkilcsoportot, elsősorban etilcsoportot jelent R9 hidrogénatomot, 1—3 szénatomos alkilcsoportot, ciklopropilcsoportot, fenil- vagy halogén-fenil-csoportot képvisel, R10 metilcsoportot, ciklopropilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent és X halogénatomot, előnyösen klór-, bróm vagy jódatomot képvisel. A következő példák a találmány szerinti eljárást részletesen mutatják be, de az eljárás nem korlátozódik csupán az A—L reakcióvázlatokon bemutatott módszerekre. Az A7 reakcióvázlat szerinti módszert (1. ciklizálási módszer) TABORSKY és Me ISAACS (J. Med. Chem. 7, 135, [1964]) a rokon vegyületekre írta le. Az infravörös és a magmágneses rezonanciaspektrumok, valamint az analízisek a vegyületek szerkezetét igazolják. 1. példa l,2,3,3a,4,5-hexahidro-3-metil-6-oxo-6H-indolo[3,2,l-de] [l,5]naftridin-4-karbonsav-metilészter és metánszulfonátja (A2 módszer) (IV”) általános képletű vegyület R jelentése metilcsoport, R2 hidrogénatomot jelent, R6 jelentése metoxi-karbonil-csoport Cisz- és transz-izomer 48 g (0,23 mól) Nb-metil-triptamin 2 liter benzollal készített oldatához hozzáadunk 60 g (0,30 mól) a-formil-dietil-szukcinátot, amelyet PAYOT és CROB (Helv. Chim. Acta 37, 1269 [1954]) vagy TOCANNE és ASSELINEAU (Bull. Soc. Chim. Fr. 3346 [1965]) által leírt módon készítettünk. A kapott oldatot 1 óra hosszat erőteljesen keverjük, utána 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk és a képződött vizet egy Dean-Stark feltéttel (csapdával) eltávolítjuk. Az oldathoz lehűlés után 1 liter 3 n sósavat adunk, az elegyet V* óra hosszat nagyon élénken keverjük és utána hígított ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A szerves és a vizes fázist elkülönítjük és a vizes fázist etil-acetáttal többször extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel többször mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon 70 g olajat kapunk, amely kaparáskor megszilárdul. A vegyület két izomer, a cisz- és a transz-izomer elegye, ahogy ezt a vékonyrétegkromatográfia és az NMR spektrum mutatja. Ily módon (I) képletű közbenső diésztert kapunk, amely az 1,2,3,4- tetrahidro-3-metil-pirido[3,4-blindolból vezethető le. A vegyületet tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. A termékből egy mintát tisztítunk petroléterből való átkristályosítással elemzés céljára. A vegyület olvadáspontja 92 °C. Nyomás alatti reakciókészülékbe 6 g (0,016 mól) előbbi nyers diészter 125 ml metanollal készített oldatát visszük. Az oldatot 0 °C-on gázalakú hidrogén-kloriddal telítjük és utána 20 óra hosszat autoklávban 120 °C-on forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet tömény ammónium-hidroxid-oldatba öntjük és etil-acetáttal többször extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítunk, eluálásra 10—15% acetont tartalmazó metilén-kloridot használunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
