181947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridil-indol-származékok előállítására
5 181947 6 A hidrokloridot az alábbiak szerint állítjuk elő. A fenti termék hidrokloridját etilacetátban készítjük el, telített sósavoldatot adva az etilacetátos oldathoz. Vizes metanolból történt átkristályosítás után a várt tiszta terméket kapjuk. Olvadáspontja 275 C*. Elemi összetétele: C|3H,4C1N302 (M=279,733) számított: C: 55,82%, H: 5,04%, Cl: 12,68%, N: 15,02%; talált: C: 56,0 %, H: 5,1 %, Cl: 12,8 %, N: 14,8 %. 5. példa: Gyógyászati kompozíció Tablettát készítünk a következő recept szerint: 5-nitro-3-(l,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-lH-indol-hidroklorid 25 mg vivőanyag q. s. ad 200 mg (A vivőanyag részletezése: talkum, keményítő, magnézium-sztearát). 6. példa: Gyógyászati kompozíció Injekció formájában adható oldatot készítünk a következő recept szerint: 5-nitro-3-( 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-l H-indol hidroklorid 25 mg 30 steril víz q. s. ad 2 ml A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek farmakológiái sajátosságait az alábbi kísérletekkel vizsgáltuk meg: 1. Ismétlésképesség-vizsgáló teszt, amfetaminnal A tesztet 150—180 g testsúlyú hím patkányok ötös csoportjain végeztük el. Az állatokat külön-külön rácsos ketrecekbe helyeztük (29 x 25 x 17 cm), kevés faforgács törmelékre. A tanulmányozott vegyület beadása és az 5 mg/kg dexamfetamin szulfát-dózissal történt injekciós kezelés között 1 óra időközt tartottunk be. Ezt követőleg 5 órán át minden félórában jegyeztük az állatok viselkedését a Halliwell-féle osztályozást használva (Halliwell és munkatársai, Brit. J. Pharmacol. 1964. 23. k. 330—350). Az állat alszik (0), ébren van, de nem mozdul (1), körbejár a ketrecben (2), szaglássza a fedelet (3), nyalogatja a falakat (4), fogaival érinti a ketrecrácsokat vagy a forgácsot (5), rágja a ketrecrácsot (6). Az ismétlési intenzitást 0-tól 30-ig terjedő jelzéssel fejeztük ki, az ötös patkány-csoportra adott időpontban kapott értékeket összeadva. Kiszámítottuk az 5 órán át kapott jelzések összegét. A vegyületeket intraperitoneálisan injekcióztuk. A dózis, mely az 5 órán át jegyzett jelzések összegét mintegy 100%-kal növelte meg, a 4. példa szerinti vegyület esetén 20 mg/kg volt 2. Ellenhatás-vizsgálat a proklórperazin által előidézett merevedéshez viszonyítva A tesztet kb. 100 g-os hím patkányok ötös csoportjain végeztük. 5 A tanulmányozott vegyülettel egyidejűleg intraperitoneálisan adtuk be a proklórperazint, 15 mg/kg dózisban. A mozdulatlan merevséget minden órában értékeltük 7 órán keresztül, az azonos oldalon levő lábak keresztezésével végzett teszt szerint (Boissier, Simon, Therapie, 1963.18. k. 10 1257—1277), a következő jelöléssel: Az állát nem engedi keresztberakni mellső lábait az ugyanazon az oldalon levő hátsókkal (0), csak az egyik oldalon engedi keresztezni (0,5), mindkét oldalon hagyja (1). A 4. példa szerinti vegyületből 1 mg/kg dózis megszünteti 15 a proklórperazinnal előidézett merevséget. 3. Akut toxicitás tanulmányozása Az akut toxicitás meghatározásához kb. 20 g súlyú egerek tízes csoportjait kezeltük. A tanulmányozott vegyületet egy-20 re nagyobb dózisokban adtuk be intraperitoneálisan. Az elhullási arányt a vegyülettel végzett kezelést követően, 48 óra múlva állapítottuk meg. A 4. példa szerinti vegyület LD50 értéke 165 mg/kg. 25 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű piridil-indol származékok, amelyek képletében X fluor-, klór- vagy brómatomot, 1—3 szénatomos alkoxi-csoportot vagy nitro-csoportot jelent, R pedig hidrogénatomot jelent, valamint az X helyén nitrocsoportot tartalmazó vegyületek ásványi vagy szerves savakkal képezett addíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy 35 egy (II) általános képletű vegyületet, melynek képletében X és R a fenti szubsztituenseket jelenti, lúgos közegben 4-piperidon-hidrokloriddal reagáltatunk és a kapott (I) általános képletű vegyületet bázis alakban különítjük el, vagy egy, az X helyén nitrocsoportot tartalmazó vegyületet kívánt 40 esetben sóvá alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy lúgos közegként 2 n metanolos kálium-hidroxidot használunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 45 módja, azzal jellemezve, hogy a reakció során a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük. 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, melynek képle-Í0 tében X 5-helyzetű nitro-csoportot, R hidrogénatomot jelent. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti eljárással előállított 5-nitro-3-(l,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-lH-indolt és/vagy legalább egy gyógyászati szempontból elfogadható savval képzett addíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígítószerekkel, töltőanyagokkal és kívánt esetben egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerré alakítjuk. Egy lap képletekkel A kiadásért felel a Közgazdasáp és Jogi Könyvkiadó igazgatója 85.5587.66-4. Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkö István igazgató
