181938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívglikozidok kémiai módszerrel történő előállítására
SZABADALMI 181938 MSASÁG NÉP LEÍRÁS A SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY ÆjmQL Nemzetközi osztályozás: iPJ Bejelentés napja: 1978. I. 18. (Rí—657) NSZO3 C 07 J 19/00 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1983. I. 28. fi í v.:w 1 Megjelent: 1985. VII. 31. ' —Jttl.AJDOtiA Feltalálók: Szabadalmas: Bata Károly oki. vegyészmérnök, 35%; Lőrincz Csaba oki. gyógyszerész, 25%; Dancsi Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Lajos oki. vegyész, 10%; Földesi József oki. vegyészmérnök, 20%; dr. Görög Sándor Budapest, oki. vegyész, 5%; Szöllősy Áron oki. vegyészmérnök, 5% Budapest Eljárás szívglikozidok kémiai módszerrel történő előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű szívglikozidok kémiai úton történő előállítására. Az (I) általános képletben A és B azonosan hidrogénatomot, vagy az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxilcsoportot, és R olyan tridigitoxóz-csoportot jelent, melyben a végállású digitoxóz a-, illetve ß-helyzetben acilezett. Az (I) általános képletű vegyületek ismertek, és elsősorban a szívizom kontrakciós erejét fokozzák. Az eljárás során az a- és ß-izomerek keveréke keletkezik. Az (I) általános képletű vegyületeket (II) általános képletű vegyületek kémiai oxidációjával állítjuk elő, melynek során a (II) általános képletű vegyületek cukorláncából a végállású (Ha) képletű rész eliminálódik. A (II) általános képletben A és B a megfelelő fenti szubsztítuens-kombinációt jelenti, és R' jelentése egy, a 4"'-helyzetben (Ha) képletű csoportot tartalmazó a-acetil-digitoxóz-digitoxóz-digitoxóz lánc. A (II) általános képletű vegyületek újak. Hozzájuk hasonló reprezentánsokat D. Satoh és K. Aoyama [Chem. Pharm. Bull. 18 (1), 94—99 (1970)] állított elő a következőképpen: a) Digoxigenin-bisz-digitoxozidot, digitoxigenin-biszdigitoxozidot, vagy gitoxigenin-bisz-digitoxozidot nátriumperjodáttal oxidáltak. Ekkor a végállású digitoxózrész dialdehid-képződés közben felnyílt, majd a szomszédos digitoxózrész 3'-hidroxil-csoporjjával való kölcsönhatás révén azonnal a (Ilb) képletű csoportot tartalmazó geninné rendeződött át (intramolekuláris hemiacetál-képződés) a tennék. b) Digoxínt, digitoxint vagy gitoxínt az előbbi módon oxidáltak, amikoris a végállású és a középső digitoxózrész 2 reakciója során képződött a (Ilb) képletű fragmens, míg az aglikonhoz kapcsolódó digitoxózrész változatlan maradt. A tudomásunk szerint még elő nem állított (II) általános képletű vegyületeket Satoh módszerével analóg módon nyer- 5 tűk lanatozid—A, vagy —B, vagy —C oxidációjával. Ekkor a végállású glukózrész nyílt fel di-aldehideket eredményezve, majd azok azonnal átrendeződtek a (Ha) képletű, hemiacetál-szerkezetű csoportot, s a változatlan a-acetil-digitoxóz-digitoxóz-digitoxóz-egységeket tartalmazó aglikon-szárma- 10 zékokká. Végállású cukorrész hasonló eliminálása útján már állítottak elő (I) általános képletű vegyületeket, de nem a (II) képletű intermedieren keresztül. így Satoh és társa a már idézett cikkben beszámol az 5 általuk oxidációval előállított dezacetil- (II) általános képletű vegyületek sósavas hidrolíziséről. A hidrolízis azonban nem volt szelektív, azaz a dezacetil- (I) általános képletű vegyületek mellett tovább-degradált melléktermékek is keletkeztek, melyeket rendkívül nehéz a kívánt terméktől elvá- 20 lasztani. Az oxidáció és hidrolízis 7 nap alatt, 25%-os összkitermeléssel ment végbe. A 155 718 számú magyar szabadalmi leírás szerint a (II) általános képletű hemiacetáloktól eltérő vegyületekből, éspedig lanatozidokból enzimes hidrolízissel lehet végállású 25 cukorrészt eliminálni az (I) általános képletű vegyületek izomerjeinek keletkezése közben. Çnnek a módszernek a hátránya, hogy könnyen befertőződő kultúrával, steril körülmények között, hosszú reakcióidővel kell dolgozni, továbbá az oldószer megválasztása is nehéz. A szubsztrátum 30 ugyanis rendkívül nehezen oldódik vízben, a szerves oldósze-181938
