181937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-[2-hidroxi- 4-(szubsztituált)-fenil]-cikloalkanol-származékok előállítására
3 181937 4 A jelentése egymagában hidrogénatom, B jelentése egymagában hidroxil-, hidroximetil- vagy 1—5 szénatomos alkanoiloxi-csoport, A és B jelentése együtt oxo-csoport, metilén-csoport vagy 2—4 szénatomos alkiléndioxi-csoport, R, hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkanoiloxi-csoport, benzil-csoport, —P(0)(0H)2 csoport, valamint ennek mononátrium-, dinátrium- és káliumsója, —CO(CH2)2- -COOH csoport, valamint ennek nátrium- és káliumsója vagy —CO—(CH2) —NR5R6 általános képletű csoport, ahol p jelentése 1 és 4 közötti szám, R5 és R6 pedig külön-külön hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy R5 és R6 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt, előnyösen piperidino-, pirrolo-, pirrolidino-, morfolino- vagy N-alkilpiperazino-gyürűt alkot, amely az alkilrészben 1—4 szénatomos, R2 hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-csoport, 3—6 szénatomos alkenil-csoport, fenil-csoport vagy fenilalkilcsoport, amely az alkil-részben 1—4 szénatomos, R3 hidrogénatom vagy metil-csoport, R^ 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy hidrogénatom, R4 1—6 szénatomos alkilcsoport, R2 1—6 szénatomos alkilcsoport, 3—6 szénatomos alkenilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-alkil-csoport, ahol az alkil-rész 1—4 szénatomos, Z a) 1—13 szénatomos alkilén-lánc, b) —(alk,)m—O—(alk2)n— általános képletű csoport, ahol (alki) és (alk2) mindegyike 1—13 szénatomos alkilénlánc, azzal a megszorítással, hogy a szénatomos összege az (alkj) és (alk2) csoportokban együttvéve legfeljebb 13 lehet, m és n értéke pedig 0 vagy 1, és W hidrogénatom, piridil-csoport vagy egy (e) általános képletű csoport, ahol W, jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom. A szaggatott vonalak az (I) általános képletben azt jelentik, hogy kettőskötés adott esetben lehet jelen az így jelölt helyek egyikén. A találmány szerinti eljárás kiteljed az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására is, amennyiben az (I) képletű vegyületek bázikus csoportot tartalmaznak. Ilyen vegyületek azok, ahol a W piridil-csoport és/vagy az ORj bázikus észtercsoportot képvisel. Két bázikus csoportot tartalmazó vegyületekben természetesen a polisavaddíciós sók is kialakulhatnak. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók az ásványi savakkal alkotott sók, így a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, nitrát, a szerves savakkal alkotott sók, így a citrát, acélát, szulfoszalicilát, tartarát, glikolát, malát, malonát, maleát, pamoát, szalicilát, sztearát, ftalát, szukcinát, glukonát, 2-hidroxi-3-naftoát, laktát, mandelát és a metánszulfonát. Az olyan vegyületek, ahol A és B együtt oxo-csoportot alkot és R, hidrogénatomot képvisel, oldatban egyensúlyban vannak a hemiketál formájukkal. Az (I) képletű vegyületek keto- és hemiketál-származékainak az előállítása szintén a találmány körébe tartozik. Az olyan vegyületek, ahol A hidrogénatom és B hidroxil-csoport, aszimmetrikus centrumokat tartalmaznak a cikloalkil-rész 1-es, 3-as és 4-es helyzetében, és ahol a cikloalkil-csoport 6—8 tagú, az 5-ös helyzetben, ezenkívül természetesen további aszimmetrikus csoportok létezhetnek a 4-es és 5-ös helyzetű szubsztituensekben, valamint a fenil-gyürű (-Z-W) helyettesítőjében. A cikloalkil-rész 1-es helyzetű szubsztituense és a 3-as helyzetben lévő fenolos vagy helyettesített fenolos rész közötti cisz-viszony előnyös, ugyancsak előnyös a cikloalkil-részCn lévő 3-as és 4-es helyzetű szubsztituens, valamint a 4-es és 5-ös helyzetű szubsztituens közötti transz-viszony a mennyiségileg nagyobb biológiai aktivitás miatt. Ugyanezen okból a transz-3,4-viszony szintén előnyös az olyan vegyületekben, ahol A és B együtt oxo-csoportot alkot. Egyszerűség kedvéért az említett képletek a racém vegyületeket is magukban foglalják. Az említett képleteket általánosaknak kell tekinteni és felölelik a találmány szerinti vegyületek racém módosulatait, a diasztereoizomer-elegyeket, a tiszta enantiomereket és a vegyületek diasztereomeijeit. A racém elegy, a diasztereomer elegy, valamint a tiszta enantiomerek és diasztereomerek hasznosságát a későbbiekben ismertetésre kerülő biológiai értékelési kísérletekkel határozzuk meg. A (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek cisz- és transz-izomerek, a sztereó-szerkezet azonban nincs feltüntetve. Ezekben a képletekben Z, W, R2 és Rj jelentése az előzőekben megadott, Y ciano- vagy formil-csoport, t 1 és 8 közötti szám, R7 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, és Q —CH2—, — CH2—CH(R4)—, —CH2—CÉGHÍR*)— és —CH2—CH2—CH2—CH(R4)— csoport. A (IV) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű telített cikloalkil-vegyületek hemiketál és ketál formáit képviselik, amelyekben A és B együtt oxo-csoportot alkot. Az itt leírt más vegyületekhez viszonyítva nagyobb biológiai hatásuk miatt előnyösek azok a vegyületek, ahol A és B együtt oxo-csoportot képvisel, A és B külön-külön hidrogénatomot és hidroxil-csoportot jelent, R2 hidrogénatom vagy alkil-csoport, R, hidrogénatom vagy alkanoil-csoport, R3 hidrogénatom vagy metil-csoport, R4 hidrogénatom vagy alkilcsoport, Z és W jelentése pedig az alábbi: z m n W 8—11 szénatomos alkilénlánc hidrogénatom 4—7 szénatomos alkilénlánc _ _ (e) csoport, piridil (alk 1 )ln—O—(alk2)n 0 1 (e) csoport, piridil (alk1)m—O—(alk2)n 0 1 hidrogénatom Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, különösen azok az (I) általános képletű telített cikloalkil-vegyületek, ahol R, és R3 mindegyike hidrogénatom, Z —C(CH3)2(CH2)ő és W hidrogénatom, Z 4—7 szénatomos alkilén-lánc és W fenil-csoport, Z 7- -9 szénatomos —O—alkilén-lánc és W hidrogénatom, Z 4—5 szénatomos alkilén-lánc és W fenil-csoport, A hidrogénatom és B hidroxil-csoport (cisz- és transzforma), A és B együtt oxo-cSoport, R2 hidrogénatom, metil-, propil- vagy propenil-csoport, R3 hidrogénatom, és R4 hidrogénatom vagy metil-csoport. Különösen előnyösek azok a telített, (I) általános képletű cikloalkil-vegyületek, ahol Rj, R2, R3, R4, Z és W jelentése az előnyös vegyületekre megadottakkal egyezik, A és B pedig 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
