181927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás R,S-2,3,5,6-tetrahidro- 6-fenil-imidazo(2,1,-b)tiazol(tetramizol) előállítására
181927 2. példa (VI) képletű R,S-l-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-imidazolidin-2-tion előállítása tio-foszgénnel végzett ciklizálással 17,8 g (0,02 mól) 140 ml metilén-kloriddal kevert imidazol-oldatot csöppenként keverés közben 50 ml 15%-os tiofoszgén benzolos oldatával elegyítünk. Egy órás keverés után szobahőmérsékleten az elválasztott imidazol-hidrokloridot leszűrjük. A szűrletet 0 C°-ra lehűtjük és hozzácsepegtetjük 9 g (0,02 mól) R,S-a-(2-hidroxi-etil-amino-metil)-benzilamin 90 ml metilén-kloriddal készített oldatához. Az elegyet 25 C°-on 4 óra hosszat keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot tetraklór-metánnal elegyítjük és a fel nem oldott imidazolt leszűrjük. A szűrletet 20 ml 10%-os vizes sósav-oldattal, majd vízzel pH = 6 értékre állítjuk be. A széntetrakloridos extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. 9,8 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket metilén-kloridból átkristályosítva a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 91—93 C°-on olvad. Termelés: 88%. 5 3. példa R,S-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo(2,l-b) tiazol-hidroklorid előállítása sósavval történő ciklodehidratálással 11,2 g (0,05 mól) R,S-l-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-imidazolidin-2-tiont keverés közben 100 ml sósavban oldunk és az elegyet 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert csökkentett nyomáson teljesen ledesztilláljuk és a kapott nyersterméket 40 ml izopropanolban szuszpendáljuk, majd szűrjük. 11,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 256—258 C°-on olvad. Termelés: kvantitatív. 4. példa (I) képletű R,S-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo(2,l-b)tiazol előállítása polifoszforsawal végzett ciklodehidratálással 8,9 g (0,04 mól) finomra porított R,S-l-(2-hidroxi-etil)-4- -feniI-imidazolidin-2-tiont 200 ml polifoszforsavhoz adunk. Az elegyet 6 óra hosszat 150 C°-on melegítjük, majd 600 g jégdarabokból és 200 ml vízből álló elegybe öntjük. A savanyú elegyet 45%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH = 11,5 értékre lúgosítjuk, majd a lúgos oldatot háromszor extraháljuk 200 ml metilén-kloriddal. Az oldószert ledesztillálva 2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely ciklohexánból átkristályosítva 90—92 C°-on olvad. Termelés: 24%. 5. példa (I) képletű R,S-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo(2,l-b)tiazoI előállítása foszforpentoxiddal végzett ciklodehidratálással 22,2 g (0,10 mól) R,S-l-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-imidazolidin-2-tiont 250 ml mezitilénben oldunk, majd 28,5 g (0,20 mól) foszforpentoxidot adunk hozzá. A szuszpenziót 110 C°-on 1 óráig keverjük. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd 100 ml 30%-os vizes nátrium-hidroxidoldatot adunk hozzá és a szerves réteget elválasztjuk a vizes lúgos oldattól. A szerves oldatot kétszer 100 ml vízzel pH = 5 értékig mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A mezitilént csökkentett nyomáson bepároljuk, 12 g cím szerinti vegyületet kapunk. A vegyület ciklohexánból történő átkristályosítás után 90—92 C-on olvad. Termelés: 58,5%. 6 6. példa (I) képletű R,S-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo(2,1 -b)tiazoI-hidroklorid előállítása kénsavval történő ciklodehidratálással 196 g (2 mól) -5 C-ra lehűtött kénsavat részletekben 22,2 g (0,10 mól) R,S-l-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-iniidazolidin-2-tionnal elegyítünk. A kapott elegyet 10 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 30%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 11,5 pH értékig meglúgositjuk. Lúgos elegyet háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumokat vízzel pH = 5 értékig mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a nyersterméket acetonban feloldjuk. 20%-os sósav izopropanolos oldatával kicsapjuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 254—256 C*. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) képletű R,S-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo-(2,l-b)tiazol és gyógyászatilag elfogadható szerves és szervetlen savakkal képezett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy (IV) képletű R,S-a-(2-hidroxi-etil-amino-metil)-benzilamint (V) általános képletű vegyülettel — ahol R, és R2 jelentése azonos klóratom vagy különböző és Rj jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport és R2 jelentése SM, ahol M jelentése nátrium- vagy káliumatom — reagáltatunk és a kapott (VI) képletű R,S-l-(2-hidroxi-etil)-4-fenil-imidazolidin-2-tiont (I) képletű R,S-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo(2,l-b)tiazollá ciklodehidratáljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy R,S-a-(2-hidroxi-etil-amino-metil> -benzilamint lúgos etilxantáttal reagáltatjuk. 3 Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy R,S-a-(2-hidroxi-etil-amino-metü)-benzilamint lúgos metilxantáttal reagáltatjuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy R,S-a-(2-hidroxi-etil-amino-metil)-benzilamint lúgos butilxantáttal reagáltatjuk. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy lúgos alkilxantátot forró vízben vagy vizes-alkoholos közegben reagáltatunk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy R,S-a-(2-hidroxi-etil-amino-metil)-benzilamint tio-foszgénnal reagáltatunk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy az R,S-l-(2-hidroxi-etil)-4-fcnil-imidazolidin-2-tiont sósavban forrás közben ciklodehidmtáljuk és a keletkezett tetramizolt közvetlenül izoláljuk. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
