181920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n-(tre-3-amino-2-hidroxi-butanoil)-amino-ecetsavak előállítására
9 181920 10 1. táblázat Szám Vegyület ics0 Ö*g/rnl) 1. N-[(2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-(4--metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin 0,006 2. N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(2--metoxi-fenil)-butanoil-](S)-leucin 2,9 3. N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(3--metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin 0,04 4. N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(l-naftil)-butanoil]-(S)-leucin 1,5 5. N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(2--naftil)-butanoil]-(S>leucin 0,10 6. N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(4-fenilfenil)-butanoil]-(S)-leucin 3,6 7. N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(4--izopropil-fenil)-butanoil]-(S)-leucin 0,12 8. N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(4--izobutilfenil)-butanoil]-(S)-leucin 2,8 9. N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4--(3,4-dihidroxifenil)-butanoil]-(S)leucin 1,8 10. N-ttreo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(4--izopropoxifenil)-butanoil]-(S)-leucin 6,8 11. N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(4--izobutoxifenil)-butanoil]-(S)-leucin 4,5 12. N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(4--fluor-fenil)-butanoil]-(S)-leucin 0,03 13. N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(2--naftil)-butanoil]-(S)-izoleucin 0,03 14. N-[(2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-(4--metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-valin 0,07 15. N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(2--hidroxifenil)-butanoil]-(S)-leucin 0,53 16. N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(3--hidroxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin 0,09 A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa (1) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-metoxi-fenil)-vajsav előállítása 82,8 g (0,400 mól) N-[2-oxo-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-acetamidot, 95,8 g (1,14 mól) nátrium-hidrogénkarbonátot és 66.3 g (0,720 mól) glioxilsav-monohidrátot 700 ml metanol és 200 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot 50—60°-on hagyjuk reagálni és a reakció 4 óra múlva fejeződik be. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk vízben, majd etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist sósav segítségével pH= 1—2-re állítjuk. A kivált kristályokat leszűijük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 102.3 g (91%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4- -(4-metoxi-fenil)-vajsavat kapunk. Op: 193—195° (bomlik) NMR spektrum: (DMSO-d6) 5= 1,9 (s. 3H; CH,—CO), 3,8 (s. 3H; CH-jO), 4,5 (d, H. J=4Hz; Cff—OH), 5,7 (dd, H; CH—NH), 7,1, 7,9 (d,d, 2H, 2H, J=9Hz; —Ph—) (2) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4- -(4-metoxi-fenil)-vajsav előállítása 30 g (0,107 mól) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4- -oxo-4-(4-metoxi-fenil)-vajsavat 300 ml metanolban oldunk és 1,5 g 5%-os palládium/csontszén katalizátort adunk hozzá. A redukciót autoklávban 40°-on 25 kg/cm2 hidrogén nyomáson 3 óra hosszat végezzük. A reakció befejezése után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 100 ml etil-acetátot adunk és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. 26,5 g (92,7%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-vajsavat kapunk. Op: 107,5—109 °C. NMR spektrum: (CF3 COOD), S=2,3 (s, 3H; CH3—CO), 3,1 (d, 2H, J=8Hz; CH2), 4,0 (S, 3H; CH3—O), 4,6 (d, H, J=2Hz; CH—OH), 7,0, 7,3 (d, d, 2H, 2H, J=9Hz;-Ph-). (3) (2S, 3R)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4--(4-metoxi-fenil)-vajsav-S(—> 1 -fenil-etil-amin sójának előállítása 10 g (37,0 mmól) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4- -(4-metoxi-fenil)-vajsavat és 4,8 g (37,0 mmól) S(-)-l-fenil-etilamint melegítés közben 75 ml etanolban oldunk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük állás közben. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, kis mennyiségű etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 4,56 g kristályt kapunk. [a]^= +32,1° (c= 1,9, metanol). 4,50 g kristályt feloldunk 30 ml etanolban melegítés közben, majd az oldatot hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. A kivált kristályokat szüljük, kis mennyiségű etanollal mossuk és szárítjuk. 4,24 g (2S, 3R)-3-acetil-amino-2-hidroxi-(4- -metoxi-fenil)-vajsav S(-)-l-fenil-etil-aminsót kapunk. Op: 194—195 °C. [a]® = +32,8° (c = 0,5, metanol). (4) (2S, 3R)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4- -(4-metoxi-fenil)-vajsav előállítása 2,79 g (7,20 mmól) (2S, 3R)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4- -(4-metoxi-fenil)-vajsav-S(-)-fenil-etil-aminsót hozzáadunk 15 ml 0,5 n nátrium-hidroxid vizes oldatához és/az S(-)-l-fenil-etil-amint 15 ml etil-acetát hozzáadásával háromszor extraháljuk. A vizes fázist elkülönítjük és sósavval pH = 1-2 értékre állítjuk be, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 20 ml acetont adunk és a fel nem oldódott részeket szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 30 ml etil-acetátot adunk. A kivált kristályokat leszűijük, etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. 1,32 g (68,1%) (2S, 3R)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-vajsavat kapunk. [a]o = +27,7° (c = 1,' metanol). (5) (2S, 3R)-3-amino-'*-hidroxi-4-(4-metoxi-fenilvajsav előállítása 4,89 g (18,3 mmól) (2S, 3R)-3-acetil-amino-^.-mdroxi-4-(4- -metoxi-fenil)-vajsavat hozzáadunk 22 ml 2,5 n sósav és 22 ml dioxán elegyéhez. Az oldatot 60 C°-on melegítjük és a reakció 8 óra múlva befejeződik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
