181913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vázizomelernyesztő hatású szinergetikus gyógyászati készítmények előállítására
9 181913 10 7. példa Komponens Kapszulánkénti mennyiség mg-ban ciklobenzaprin 10 diflunizál 300 laktóz 250 magnézium-sztearát 1 10 A porított komponenseket összekeveijük, majd a keveréket opak zselatinkapszulába töltjük. 8. példa IS A következőkben steril vizes szuszpenzió előállítását ismertetjük. Komponens ciklobenzaprin diflunizál Polysorbate 801 nátrium-karboximetil-cellulóz a szuszpenzió izoozmotikus állapotra való beállításához szükséges mennyiségű nátrium-klorid benzilalkohol injektálásra alkalmas víz Milliliterenkénti 20 mennyiség mg-ban 5 125 0,05 25 15 9 30 1 ml-hez szükséges mennyiség 1. 20 mól etilén-oxidot tartalmazó polioxietilén-szorbitán- 35 -monooleát Kezelt csoport Csoportba tartozó betegek száma 7—10 napos kezelés ntán klinikaifag értékelhető eredményt adó betegek százalékos száma Izomgörcs Fájdalom ciklobenzaprin és diflunizál 95 83% 80% ciklobenzaprin 107 68% 67% diflunizál 100 69% 69% placebo 101 66% 69% A ciklobenzaprinnal és diflunizállal egyidejűleg kezelt betegeknél kapott százalékos értékek statisztikailag szignifikánsan nagyobbak (p < 0,05), mint a csak ciklobenzaprinnal vagy diflunizállal, illetve placebóval kezelt betegeknél kapott százalékos értékek, az utóbbi három érték pedig nem különbözik egymástól statisztikailag szignifikáns módon. A fentiekből egyértelműen a következő következtetések vonhatók le: 1. Napi kétszeri beadással összesen 5 mg ciklobenzaprint és egyidejűleg 500 mg diflunizált beadva kedvezőbb eredmények érhetők el, mint ugyanilyen dózisban a hatóanyagok egyikével vagy a placebóval, és 2. 7—10 napos kezelési periódus elteltével az 5 mg ciklobenzaprin, 500 mg diflunizál és a placebo az izomgörcs és a fájdalom enyhítésében ugyanolyan hatású. Ha a szinergetikus hatást úgy definiáljuk, mint a placebóhoz viszonyítva mérhető additív hatásnál nagyobb hatást, akkor a fenti eredmények igazolják, hogy 7—10 egymást követő napon át naponta kétszer összesen 5 mg dózisban beadott ciklobenzaprin és 500 mg diflunizál hatása között szinergizmus lép fel. Ez abból látható, hogy a vegyületek kűlőn-külőn nem nyújtanak a placebóhoz képest többlethatást, ugyanakkor kombinációjuk jobb, mint az egyes vegyületek és a placebo. A nátrium-köridőt, nátrium-kárboximetil-cellulózt és a benzilalkoholt tartalmazó vízben 65 °C-on diszpergáljuk a Polysorbate 80 anyagot, majd a kapott keveréket autokláv- 40 ban sterilizáljuk. Miután a keverék szobahőmérsékletre hűlt, akkor diszpergáljuk benne a sterilizált ciklobenzaprint és diflunizált. Az így kapott szuszpenziót fény kizárása mellett borostyánkőszínű fiolákba töltjük. 9. példa 403 beteggel klinikai kísérleteket végeztünk úgy, hogy napi kétszeri beadással összesen 5 mg ciklobenzaprint és összesen 500 mg diflunizált adagoltunk a következőképpen: Szabadalmi igénypont Eljárás vázizomelemyesztő hatású szinergetikus gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-(3-dimetilamino-propilidén)-dibenzo[a,e]cikloheptatriént vagy valamelyik gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját és 5-(2,4-difluor-fenil)-szalicilsavat vagy valamelyik gyógyásza- 45 tilag elfogadható sóját — egy súlyrész 5-(3-dimetilamino-propilidén)-dibenzo[a,e]cikloheptatriénre vonatkoztatva 35 —100 súlyrész 5-(2,4-difluor-fenil)-szalicilsavat használva —a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/ vagy segédanyagokkal összekeverve összesen 10—75 súly% 50 hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 84.5584.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István vezérigazgató 5
