181883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-1H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-származékok előállítására
19 181883 20 helyeztünk. Minden egyes kísérletben 15 másodpercig figyelmeztető hangjelzést adtunk (feltétlen inger), majd a figyelmeztető hangjelzést még 15 másodpercig fenntartottuk, és eközben az állatokra áramütést gyakoroltunk (feltételes inger; az áramütéshez 1 mA áramerősségű, 350 V feszültségű váltóáramot alkalmaztunk). A patkányok a kísérletet mindkét szakaszban megszakíthatják az emeltyű lenyomásával. Ha az állatok az emeltyűt az első 15 másodpercig tartó figyelmeztető hangjelzés alatt nyomják le, a kísérlet anélkül szakad meg, hogy az állatokat áramütés érné. Ezt a reakciót elkerülési reakciónak tekintjük, míg az áramütés során kifejtett azonos reakciót menekülési reakcióként értékeljük. A kísérleteket 1 órán át folytattuk, minden második percben (tehát 1 óra alatt összesen 30 kísérletet végeztünk). Az idomított patkányok elkerülési viselkedése megbízható alapvonalat mutat (a kísérlet ideje alatt 0-3 elkerülési reakció marad ki). Kísérletenként legalább 3-4 patkánynak megfelelő idővel a kísérlet megkezdése előtt beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot. A hatóanyag dózisát előre megadott intervallumon belül változtattuk. A kontrollidőszak alatt az állatoknak csak hordozóanyagot adtunk be. Havonta váltakozva végeztünk egy-egy hatásvizsgálati és kontroll kísérletet; minden állat önmaga kontrolljaként szolgált. Minden egyes kísérleti szakaszt három egymást követő 20 perces időszakra (10—10 kísérlet) osztottuk. A patkányok egyedi reakcióinak számát ezen időszakokon belül összegeztük. Azon kísérletek számát, amelyekben a patkányok elkerülési reakciót vagy menekülési reakciót nem mutattak (elkerülés gátlása EG; illetve menekülés gátlása, MG) azokban a kísérleti időszakban határoztuk meg, amelyekben a vizsgált hatóanyag az adott dózisban a maximális hatást fejtette ki. Ezt a számot a vizsgált kísérleti időszakban végrehajtott összes kísérlet százalékában adtuk meg. Az 50%-os elkerülésgátlást okozó dózist (EG50) a dózis - hatás regressziós görbéből állapítottuk meg; ezt a görbét a legkisebb négyzetek módszerével vettük fel. A menekülési reakciót 20%-ban gátló legkisebb dózist (MG20) a hozzá tartozó dózis-hatás görbéről olvastuk le; ezen a görbén a százalékos hatást a dózis logaritmusának függvényében ábrázoltuk. A pszichózis-ellenes hatóanyagokat az különbözteti meg a patkányok viselkedését a fenti kísérletben szintén befolyásoló egyéb hatóanyag-típusoktól, hogy a pszichózis-ellenes hatóanyagok esetén jobban elválik egymástól az elkerülési reakciót gátló és a menekülési reakciót gátló dózis értéke. Az ismert alkalmazásterületű és gyógyászati hatású pszichózis-ellenes hatóanyagok klinikai hatáserőssége alapvetően és erősen összefügg e vegyületeknek a fenti kísérleti eljárásban mutatott hatáserősségével. Ennek megfelelően az (A) általános képle tű vegyületeket olyan dózisokban alkalmazhatjuk a gyógyászatban, amelyek a fenti kísérleti módszer alapján meghatározott hatáserősséggel összhangban vannak. A fenti kísérletben hatóanyagként felhasznált 3-etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-10-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on-hidroklorid (amelyben LDS0 -értéke egéren, orális adagolás esetén 350 mg/kg) neuroleptikus aktivitást jellemző EGS0-érték orális adagolás esetén 0,7 mg/kg, szubkután adagolás esetén pedig 0,095 mg/kg. A vegyület (-)-enantiomeijének neuroleptikus aktivitására jellemző EGS0 -érték orális adagolás esetén 0,48 mg/kg. A fenti kísérletben hatóanyagként felhasznált 2,3,6-trimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on-hidroklorid neuroleptikus aktivitására jellemző EG50 -érték orális adagolás esetén 0,48 mg/kg. A fenti kísérletben hatóanyagként felhasznált N-[2-(3-etil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2-metil-4- -oxo-4a,8a-transz-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-6-il)etil]-4-fluor-benzamid neuroleptikus aktivitására jellemző EGso-érték orális adagolás esetén 3,5 mg/kg. A fenti kísérletben hatóanyagként felhasznált 3-etil-2-metil-6-[4-(4-fluor-fenil>4-oxo-butil]-4>4a,- 5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz- lH-pirrolo[2,3-gjizokinolin-4-on neuroleptikus aktivitására jellemző EGSo-érték orális adagolás esetén 0,19 mg/kg. A fenti kísérletben hatóanyagként felhasznált 3-etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8atransz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-tion neuroleptikus aktivitására jellemző EG50 -érték orális adagolás esetén 0,94 mg/kg. Az (A) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik pszichózis-ellenes hatása minőségileg hasonló a Haloperidol, a Trifluorperazin és a Molindon (három ismert tulajdonságokkal rendelkező, a gyógyászatban már alkalmazott hatóanyag) aktivitásához. Az (A) általános képletű vegyületek ennek megfelelően ismert hatékonyságú és a gyógyászatban ismert biztonsággal alkalmazható pszichózis-ellenes hatóanyagokhoz hasonlóan használhatók fel. Az (A) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit szokásos gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Az orális adagolásra alkalmas dózis-egységek például körülbelül 0,05—50 mg hatóanyagot tartalmazhatnak; melegvérűek orális kezelésére a hatóanyagokat körülbelül 0,001-10 mg/kg-os napi dózisban használhatjuk fel. Nyilvánvaló, hogy a különböző melegvérű fajok kezelésére felhasználható specifikus dózistartomány a fent megadott értéktől bizonyos mértékig eltérhet; és az (A) általános képletű vegyületek, illetve gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik tényleges dózisát az egyéni igények és állapot figyelembevételével, az általános szakmai ismeretek alapján kell meghatározni. Az egyes dózisformákkal végzett kezelések gyakorisága a gyógyszerkészítményben levő hatóanyag mennyiségétől és az adott farmakológiai helyzet követleményeitől függően változik. Az (A) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit gyógyászati felhasználás céljára szokásos, közömbös gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával orális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerformákká alakítjuk. A felhasználható gyógyszerformák például tabletták, szuszpenziók, oldatok és hasonlók lehetnek. Az (A) általános képletű vegyületeket megfelelő kemény vagy lágy kapszulába zárva is be5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
