181874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezacetil-leurozin és dezacetil-leuroformin amidjainak előállítására
1 181874 8 mentesen lezárt üvegbombában 3 napig 50°C-on melegítjük. A bombát kinyitjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk és a visszamaradó 4-dezacetil-leurozin-3-karbohidrazidot metilén-dikloridban oldjuk. A metilén-dikloridos oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 4-dezacetil-leurozin-3-karboxhidrazidot kapunk, amely TLC szerint nyomnyi mennyiségű leurozint és 4-dezacetil-leurozint tartalmaz. Tiszta 4-dezacetil-leurozin-3-karboxhidrazidot (1 foltot adó anyagot) úgy állítunk elő, hogy a maradékot szilikagélen kromatografáljuk metilén-diklorid-etil-acetát-metanol 1:1:1 eluenst használva. A vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint 4-dezacetil-leurozin-3-karbohidrazidot tartalmazó frakciókat egyesítjük. A vegyüld fizikai jellemzői a következők: tömegspektrográf: mle 766 (molekulaion) 649, 427; infravörös csúcsok (kloroformban): 3480, 3440, 1730 és 1670 cm_,-nél; pKa (66% dimetil-formamidban) 5,32 és 7,12. 2. példa 4-Dezacetil-leurozin-3-karboxamid előállítása Körülbelül 800 mg 4-dezacetiI-leurozin-3-karbohidrazidot előzőleg 0°C-ra lehűtött 120 ml 1 n vizes sósavoldatban oldunk. A reakciókeverékhez 180 mg NaN02-et adunk és 10 percig 0°C-on keveijük. A savas vizes oldatot vizes NaHC03-oldattal meglúgosítjuk és a lúgos oldatot kétszer kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük és szárítjuk. A kloroformot lepárdva 4-dezacetil-leurozin-3-karboxazidot kapunk sárgásbarna amorf por alakjában. Infravörös spektrum (kloroformban): abszorpciós csúcsok 2135 és 1725 cnT’-nél. 3. példa 4-Dezacetíl-leurozin-3-karboxamid előállítása A 2. példa szerint előállított 4-dezacetil-leurozin-3-karboxazid metilén-dikloridos oldatához előzőleg 10°C-on NH3-gázzal telített 250 ml metilén-dikloridot adunk. A reakcióedényt szárítócsővel látjuk el és a fénytől óvjuk. A reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk és az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó 4-dezacetil-leurozin-3-karboxamidot metilén-dikloridban oldjuk és a metilén-dikloridos oldatot kétszer vízzel mossuk és szárítjuk. Szilikagélen kromatografálva, eluensként etil-acetát-etanol (1:1) oldószerrendszert használva vékonyrétegkromatográfia szerint tisztított 4-dezacetil-leurozin-3-karboxamid frakciókat kapunk. E frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. 4-Dezacetil-leurozin-3- -karboxamidot kapunk sárgásbarna por alakjában, melynek fizikai jellemzői a következők: tömegspektrográf (m/e): molekulaion = 751, csúcsok a 692, 649 és 412 tömegszámnál. Infravörös spektrum: csúcsok 3520, 3485, 3410, 1740 és 1695 cm_I-nél. 4. példa 4-Dezacetil-leurozin-3-N-(béta-hidroxi-etil)-karboxamid előállítása A 3. példa eljárása szerint 4-dezacetil-leurozin-3- -karboxamidot metilén-dikloridban etanol-aminnal reagáltatva 4-dezacetil-3-N-(béta-hidroxi-etil)-karboxamidot kapunk. A vegyületet szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát-metanol (1:1) elegyet használunk. A kapott amorf por fizikai jellemzői a következők: molekulaspektrum (m/e): molekulaion 795-nél; infravörös spektrum: csúcsok 3480, 3410, 1735 és 1670 cm_1-nél. 5. példa 4-Dezacetil-leurozin-3-N-metil-karboxamid előállítása Minthogy 0,25 kg leurozín-szulfátot szabad bázissá alakítunk át úgy, hogy a sót vízben oldjuk és az oldatot meglúgosítjuk. A vizes lúgban oldhatatlan szabad bázist kloroformmal extraháljuk. A kloroform lepárlása után szabad bázis formájában leurozin marad vissza. A leurozin szabad bázist (amely körülbelül 0,25 g leurozin-szulfátnak felel meg) 100 ml vízmentes metanolban oldjuk; a metanolhoz előzőleg -78 °C-on 21 g metil-amint adtunk. A reakcióedényt légmentesen lezárjuk és 50°C-on 5 napig melegítjük. A reakcióedényt kinyitjuk és az illékony alkotórészeket vákuumban lepároljuk. A 4-dezacetil-leurozin-3-N-metil-karboxamidot tartalmazó maradékot metilén-dikloridban oldjuk. A metilén-dikloridos oldatot háromszor vízzel mossuk és szárítjuk. A metilén -diklorid lepárlása után por alakú 4-dezacetil-leurozin-3-N-metil-karboxamidot kapunk, melyből oldatot készítünk és szilikagél-lemezeken preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk. A kromatogramot etil-acetát/etanol 1 : 1 oldószereleggyel eluáljuk. A 4-dezacetil-leurozin-3-N-metil-karboxamidnak megfelelő sávot lekaparjuk és az alkaloidot a szilikagélről metanollal leoldjuk. A metanolt lepárolva 4-dezacetil-leurozin-3-N-metil-karboxamidot kapunk sárgásbarna amorf por alakjában, melynek fizikai jellemzői a következők: molekulaspektrum (m/e): 765 (molekulaion), 779 (molekulaion + 14), 607, 426, 353; infravörös spektrum: csúcsok 2,84, 5,75 és 5,79/u-nál. 6. példa Eljárásváltozat 4-dezacetil-leurozin-3-N-metil-karboxamid előállítására A 3. példa eljárása szerint 4-dezacetil-leurozin-3- -N-metil-karboxamidot készítünk metil-aminból és 4-dezacetil-leurozin-3-karboxazidból metilén-dikloridban. Kitermelés: 190 mg (900 mg karbohidrazidból a 2. példa szerint kiindulva). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
