181874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezacetil-leurozin és dezacetil-leuroformin amidjainak előállítására
181874 4 X4 hidrogénatomot jelent, a vegyük t dezoxi-VLB „B”; és ahol X1 acetoxi-, X2 metil-, X3 etilcsoportot jelent és X4 és Xs összetartva alfa-epoxid-gyűrűt képez, a vegyület leurozin. A leuroformin szerkezete azonos a Ieurozinéval, azzal a különbséggel, hogy X2 nem metil-, hanem formilcsoportot jelent. A leurokolombin 2’-hidroxi-VLB-nek és a vinkadiolin 3’-hidroxi-VLB-nek felel meg; a 4-dezacetoxi-VLB szerkezete megegyezik a VLB szerkezetével, azzal a különbséggel, hogy X1 acetoxicsoport helyett hidrogénatomot jelent; és a 3’-hidroxi-4-dezacetoxi-VLB egyszersmind 4-dezacetoxi-vinkadiolinnak is nevezhető. A vinka-alkaloidok kémiai módosításának lehetősége meglehetősen korlátozott. Elsősorban kémiai szerkezetük meglehetősen összetett és nehéz olyan kémiai reakciókat végrehajtani, amelyek a molekulának csak egy specifikus helyét befolyásolnák. Másodsorban a Vinca rosea-ból megfelelő kemoterápiás hatékonyságot nem mutató alkaloidokat is előállítottak és ezek szerkezetmeghatározása alapján arra a következtetésre jutottak, hogy ezek a vegyületek szoros rokonságban állnak a hatásos alkaloidokkal. Ezért úgy látszik, hogy a daganatgátló hatás nagyon specifikus szerkezetre korlátozódik és így annak a valószínűsége is kicsi, hogy e szerkezetek módosítása útján hatásosabb szerekhez jutnánk. A fiziológiailag hatásos alkaloidok sikeres módosításai közé tartozik a dihidro-VLB előállítása (3 352 868 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) és a 4 acetilcsoport helyettesítése nagyobb szénatomszámú alkanoilcsoportokkal vagy más jellegű acilcsoportokkal (3 392.173 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) (a VLB-gyűrűrendszer 4-helyzetü szénatomját az 1 általános képlet számozása mutatja). E származékok közül több vegyület képes a P1534 leukémiával beoltott egerek életének meghosszabbítására. Az egyik származék, ahol klór-acetil-csoport helyettesíti a vinblasztin 4 acetilcsoportját, egyúttal hasznos közbenső termék olyan strukturálisan módosított VLB-vegyületek előállításához, ahol például N,N-dialkil-glicil-csoport helyettesíti á VLB 4 acetilcsoportját (3 387 001 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Közbenső 4-dezacetil-VLB vegyület képződik az utóbb említett származékokhoz vezető kémiai reakciók során. E közbenső termék, amelyben nincs -4 acilcsoport, és észterezetlen hidroxilcsoportot tartalmaz, csekély in vivo kemoterápiás hatást mutató, toxikus anyag P1534 egérleukémiás rendszerben [Hargrove, Lloydia 27, 340 (1964)]. Újabb munkák azonban azt mutatják, hogy a 4-dezacetil-VLB hatásos daganatgátló szer (Owellen, Fed. Proç. 34, 808 (1975) és Cullinan és munkatársai, 9. Nemzetközi Kemoterápiás Kongresszus, London, 1975, kivonatszám SC-19). A Vinca-ból származó dimer indol-dihidroindol alkaloidok egyik legújabb sikeres kémiai módosítását a 3 észterfunkciónak amid- vagy hidrazidcsoporttal való helyettesítése képezi, amit általában a 4 acetilcsoport elvesztése kísér (ez a csoport pótolható). A 3 VLB, leurozidin, VCR, dezoxi-VLB „A” & „B”, leurokolombin, vinkadiolin, 4-dezacetoxi-VLB, 3’-hidroxi-4-dezacetoxi-VLB és mások amidjait a 837 390 számú belga szabadalmi leírás közli. A fenti alkaloidok közül kettő, a VLB és a VCR kereskedelmi forgalomban levő, emberi rosszindulatú daganatok kezelésére használatos szer, és a másik kettő, a leuroformin és a 4-dezacetil-VLB-3-karboxamid (vindezin) most Európában és az Egyesült Államokban mint potenciális „rákellenes” szer áll kipróbálás alatt. A találmány eljárást ad meg I általános képletű vegyületek - melyekben R1 metilcsoportot, R2 azidocsoportot, -NH-C2 H4 OH, NH2—NH—(1—3 szénatomos)-alkilcsoportot vagy —NH—C2H4 — XY általános képletű csoportot jelent, ahol Y jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy kémiai kötés, amely két I általános képletű molekulát a 3-karboxamidocsoporton keresztül összeköt; vagy R1 formilcsoportot jelent és R2 aminocsoport. E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet — ahol R4 metilcsoportot és R5 hidrazinocsoportot jelent - salétromossawal reagáltatunk, és kívánt esetben a képződött II általános képletű vegyületet — ahol R5 azidocsoportot jelent — adott esetben egy III általános képletű NH2E vegyülettel — ahol E hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alki!-, -C2H4OH képletű csoportot vagy -C2H4SY általános képletű csoportot jelent, ahol Y hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkilcsoport vagy —S— kötés, mely két III általános képletű vegyületet köt össze - reagáltatunk; vagy b) egy II általános képletű vegyületet - ahol R4 jelentése a fenti, és R5 metoxicsoportot jelent — IV általános képletű NH2El vegyülettel reagáltatunk, ahol E1 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, és kívánt esetben az R1 helyén formilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására az R1 helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületet oxidáljuk és kívánt esetben egy keletkezett szabad bázist gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójává alakítunk. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddícíós sói közé tartoznak a szervetlen savakkal, mint sósavval, salétromsavval, foszfotsawal, kénsavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, salétromossawal, foszforosawal és hasonlókkal előállított sók, valamint szerves savakkal, mint alifás mono- és dikarbonsavakkal, fenil-szubsztituált alifás savakkal, alifás és aromás savakkal, alifás alifás savakkal, alifás hidroxisavakkal és alifás hidroxi-dikarbonsavakkal, aromás savakkal, alifás és aromás szulfonsavakkal és hasonlókkal képe-5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65
