181868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol- származékok előállítására
15 118868 16 (0,015 mól) és 1,9 g (0,016 mól) tetrametil-etiléndiamin 75 ml dietiléterrel készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 10 ml (0,016 mól) 1,6 mólos n-butil-lítium-oldat 30 ml dietiléterrel készült szuszpenzióját, majd az adagolás befejezését követően a kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 15 percen át keverjük és ezután cseppenként hozzáadjuk 3,3 g (0,016 mól) trifluormetil-diszulfid 25 ml dietiléterrel készült oldatát. A reakcióelegyet —78 °C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten szintén 1 órán át keverjük, ezután pedig óvatosan hozzáadunk néhány ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. Ezt követően a reakcióelegyet olyan választótölcsérbe töltjük, amely 200 ml víz és 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyét tartalmazza. A kapott vizes elegyet néhányszor dietiléterrel extraháljuk, majd az egyesített éteres extraktumot szárítjuk és bepároljuk a nyers terméket kapva. Ezt azután szilikagélen toluollal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, amikor is 2,7 g mennyiségben fehér kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja metil-ciklohexán és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 154—155 °C. Elemzési eredmények a C22H13F5N202S2 képlet alapján: számított: C =53,22%, H =2,64%, N = 5,64%, talált: C = 53,79%, H = 2,93%, N = 5,67%; C = 53,40%, H = 2,75%, N = 5,70%. Száraz ammóniagázzal telített etanolos oldatban végzett keverés útján a cím szerinti vegyületből vett kis mennyiségű minta 4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-2-trifluormetiltio-imidazollá alakítható, az utóbbit egy más módon előállított hiteles mintával való összehasonlítás alapján azonosítva. 18. példa 4,5-bisz-(4-Fluor-fenil> l-izopropil-2-(l ,1,2,2- -tetrafluor-etiltio)-imidazol a) 30 g (0,121 mól) 4,4’-difluor-benzoin, 14,3 g (0,121 mól) N-izopropil-tiokarbamid és 100 ml dimetil-formamid keverékét molekulaszita fölött viszszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a kivált kristályos terméket elkülönítjük, dimetil-formamid és víz elegyével, majd vízzel mossuk és szárítjuk, amikor is 22,7 g mennyiségben 308-312 °C olvadáspontú halványsárga csapadékként 4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-2-merkapto-imidazolt kapunk. b) Nyomás alá helyezhető reakcióedényben az a) lépésben kapott vegyületből 10 g (0,03 mól), 1,2 g (0,012 mól) diizopropil-amin és 100 ml dimetil-formamid keverékéhez 6,1 g (0,061 mól) tetrafluoretilént adunk, majd a reakcióelegyet rázás közben 50°C-on tartjuk 8 órán át, ezután pedig lehűtjük és nyomásmentesítjük. Ezt követően a reakcióelegyet 8 jéghideg vízbe öntjük, majd a kivált szilárd terméket elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, amikor is 11,5 g mennyiségben a 94-103°C olvadáspontú nyers terméket kapjuk. Heptánból végzett átkristályosítás után 8,5 g mennyiségben a 105,5-107 °C olvadáspontű cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C20Hi6F6N2S képlet alapján: számított: C =55,81%, H = 3,75%, talált: N = 6,51%; C =55,78%, H = 3,80%, H = 6,89%. Megfelelő kiindulási anyagokból az 1-18. példákban ismertetett módszerek valamelyikével az alábbi I. táblázatban ismertetett (la) általános képletű vegyületek állíthatók elő. Az (la) általános képletben X és Y jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy metoxicsoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek - miként említettük — gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatásúak és így például ízületi gyulladás és/vagy fájdalom kezelésére hasznosíthatók emlősöknek beadva, illetve testükre fel vive. E beadáshoz, illetve alkalmazáshoz a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal olyan gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, amelyek adott esetben egyéb ismert gyógyhatású anyagot is tartalmazhatnak. Megjegyzendő még, hogy az (I) általános képletű vegyületek bizonyos esetekben beadhatók ugyan önmagukban is, rendszerint azonban a beadás módjától függően megválasztott hordozóanyaggal együtt alkalmazzuk őket. A konkrét esetben felhasznált hatóanyag dózisa természetesen olyan ismert tényezőktől függ, mint az adott vegyület farmakodínamikai jellemzői, beadásának módja, a kezelt egyed kora, testsúlya és egészségi állapota, a tünetek jellege és mértéke, az egyidejű egyéb kezelés jellege, a kezelés gyakorisága és az elérendő hatás milyensége, A hatóanyag napi dózisa rendszerint mintegy 0,001-40 mg testsúlykilogrammonként. Rendszerint naponta 2—4 alkalommal összesen 0,005-20 mg, előnyösen 0,01- -4 mg hatóanyagot adunk be testsúlykilograminonként, adott esetben késleltetett hatóanyagleadású készítmény formájában, ha nyújtott hatás kívánatos. Az internális beadásra alkalmas dózisegységek egységenként mintegy 0,1-500 mg hatóanyagot tartalmaznak. E gyógyászati készítményekben a készítmény összsúlyára vonatkoztatva a hatóanyag mennyisége rendszerint mintegy 0,5-95 súly%. A találmány szerinti hatóanyagok beadhatók orálisan szilárd formában, például kapszula, tabletta vagy por formájában vagy folyékony formában, például elixir, szirup vagy szuszpenzió formájában, továbbá beadhatók parenterálisan is, steril folyadék formájában. v 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 I
