181861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 19-es helyzetben oxigént tartalmazó csoportot viselő pregnán-származékok előállítására
181861 6 R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése a-acetil-merkapto-csoport, R3 jelentése hidroxi-metil-csoport vagy rövidszénláncú alkanoil-oxi-metil-csoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomszámú alkanoilcsoport, ahol az R3 és R4 csoportokban szereplő rövidszénláncú alkanoilcsoportokként különösen egyenes szénláncú rövidszénláncú alkanoilcsoportok és elsősorban acetilcsoport jönnek számításba. Különösen előnyösek továbbá az Ib általános képletű vegyületek is, ahol az Ib általános képletben Rt, jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport és Rb jelentése 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport, vagy R{, jelentése acetilcsoporttól eltérő rövidszénláncú alkanoilcsoport és RJ jelentése hidrogénatom, vagy Rj, és Rb jelentése egyaránt hidrogénatom, emellett a benzoilcsoportnál a rövidszénláncú alkanoilcsoport előnyösebb, és a rövidszénláncú alkanoilcsoportok egyenes, rövidszénláncú alkanoilcsoportok lehetnek, és különösen előnyös az acetilcsoport. Különösen kiemelendők a 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion és a 19,21-dihidroxi-pregna-4,6- -dién-3,20-dion-19,21-diacetát, valamint a példákban említett valamennyi I, illetve Ib általános képletű vegyidet. Ha külön nem adjuk meg, akkor a „rövidszénláncú” kifejezés valamely csoport, vagy valamely vegyület megjelölésében olyan csoportra vagy vegyületre vonatkozik, amely legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz. A fentiekben jellemzett I általános képletű vegyületekben előforduló rövidszénláncú illetve 1—6 szénatomos alkanoilcsoport a szteroidkémiában szokásosan alkalmazott 1-4, illetve 1—6 szénatomot tartalmazó alkán monokarbonsavakból, mint például valeriánsavból, izovaleriánsavból, trimetil-ecetsavból, hexánsavból, 2,2-dimetil-vaj savból és különösen egyenes vagy elágazó szénláncú rövidszénláncú alkán-karbonsavakból, mint például hangyasavból, propionsavból, vajsavból, izovajsavból és elsősorban ecetsavból vezethetők le. A rövidszénláncú alkanoil-merkapto-csoportokat az illető rövidszénláncú alkán-karbonsavakból vezethetjük le, és elsősorban az acetil-merkapto-csoportot alkalmazzuk. A rövidszénláncú alkilcsoportok előnyösen egyenes szénláncot tartalmaznak, és lehetnek például etil-, propil-, butil- és különösen metilcsoportok. A találmány szerinti I és Ib általános képletű vegyületeket, ezek megfelelő 1,2-dehidro-származékait a szteroid-kémiában hagyományosan alkalmazott, önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő. így a találmány szerinti I általános képletű vegyületek előállítására a b) eljárás értelmében úgy járunk el, hogy valamely II általános képletű, ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fend, vegyületet oly módon 5 izomerizálunk, hogy a kiindulási anyagot valamely enolizációt kiváltó szerrel kezeljük, enolizációt kiváltó szer lehet például egy erős bázis, mint például valamely kvatemer szerves hidroxid, például letraetil-ammónium-hidroxid vagy N,N-dimetil-piperídinium-hidroxid; vagy valamely alkálifém- vagy alkáliföldfém-, és különösen nátrium- vagy kálium-hidroxid, -alkoholát, vagy -fenoxid, így rövidszénláncú -alkoholát és különösen kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, nátrium-metilát, nátrium-etilát vagy kálium-tercier-butilát, de használhatunk például kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot is. Enolizációt kiváltó szerként használhatunk erős savakat is, például hidrogén-halogenidet, különösen hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot, továbbá kénsavat, perldórsavat, vagy valamely szerves szulfonsavat, például benzolszulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat vagy p-bróm-benzolszulfonsavat, vagy pedig valamely Lewis-savat, például bór-trifluoridot, bór-trifluorid-dietil-éterátot, piridinium-kloridot és hasonlókat. Ugyancsak használhatunk közepesen erős karbonsavakat, például oxálsavat, hangyasavat vagy tio-ecetsavat. Az izomerizációt általában valamely szerves oldószerben, vízmentes körülmények között, önmagában ismert módon hajtjuk végre. A reakció során a molekulában adott esetben jelenlevő észter-kötések, például az aciloxi- vagy alkoxi-karbonil-csoportokban levő észterkötések elhasadhatnak; ennek elkerülése céljából az enolizációt kiváltó szert csak katalitikus mennyiségben alkalmazzuk, és a reakciót protonmentes és különösen vízmentes közegben végezzük. A kiindulási II általános képletű vegyületek önmagában ismert módszerekkel előállíthatok, jréldául a 17a-(2-hidroxi-acetil)-oldallánc oly módon való kiépítése útján, hogy a megfelelő 17-oxo-vegyületekből indulunk ki, és a 17a-formil-, illetve : 7a-karboxi-származékokon át, az alábbiakban a 17j3-izomerekre megadott módon végezzük el a szükséges átalakításokat. Az I általános képletű vegyületek előállítására a találmány c) eljárása értelmében úgy is eljárhatunk, hogy valamely megfelelő 17-oxo-vegyületre ráépítjük az adott esetben acilezett (2-hidroxi-acetil)-oldalláncot. A hidroxi-acetil-oldallánc önmagában ismert módon, például a megfelelő 17/3-ciano-származékon a't, lépésenként építhetők ki. A 17/3-ciano-származékok például úgy állíthatók elő, hogy ciánhidrogént addicionáltatunk a 17-es helyzetű oxocsoportra, a keletkezett epimer 17-ciánhidrinek elegyét 16,17- -telítetlen 17-ciano-származékká dehidratáljuk, majd a kettőskötést katalitikus hidrogénezés útján telítjük. Egy másik módszer szerint [Tetrahedron 31, 2151 és 2157 (1975)] közvetlenül a 17-ciano-származékhoz jutunk, ha a 17-oxo-vegyületre valamely erős bázis jelenlétében tozil-metil-izocianidot addicionáltatunk. Az oldallánc kiépítésére használatos egyik módszer következő műveletében a 17-ciano-származékot a megfelelő 17-karbonsawá hidrolizáljuk, amelyet a megfelelő savkloriddá alakitva, majd diazometánnal reagálhatva a megfelelő diazoketonhoz (21-diazo-20-oxo-származékhoz) jutunk. Az ily módon nyert diazoketont AcOH általános képletű, ahol Ac jelentése a fenti, karbonsavval és különösen ecetsavval reagáltatva a kívánt I általános képletű 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
